Förhållandet mellan tumörmutationsbörda och förutspådd neoantigenbörda hos patienter med avancerad melanom eller blåscancer behandlade med Nivolumab eller Nivolumab Plus Ipilimumab (CA209-260)

Inklusionskriterier:

1. Försökspersoner måste ha undertecknat och daterat ett IRB-godkänt skriftligt informerat samtycke i enlighet med regulatoriska och institutionella riktlinjer. Detta måste erhållas innan några protokollrelaterade procedurer utförs som inte ingår i normal patientvård.
2. Försökspersonerna måste vara villiga och kunna följa schemalagda besök, behandlingsschema, laboratorietester, tumörbiopsier och andra krav i studien.

3. Patologiskt bekräftad lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom enligt den behandlande institutionens standard för vård av följande tumörtyper

   Försökspersoner med histologiskt bekräftade lokalt avancerade/icke-opererbara eller metastaserande melanom som uppfyller alla följande kriterier:

   i. Försökspersoner har fått ett valfritt antal tidigare behandlingslinjer eller kan vara behandlingsnaiva ii. Om patienten har behandlats med en tidigare terapilinje måste de ha haft sjukdomsprogression eller vara refraktära mot behandling

   ELLER

   b. Försökspersoner med histologiskt eller cytologiskt bekräftat lokalt avancerat/icke-opererbart eller metastaserande uroteliala karcinom (inklusive blandade histologier av uroteliala karcinom med inslag av andra subtyper) av njurbäckenet, urinledaren, urinblåsan eller urinröret (kallas allmänt i detta cancerprotokoll) som "blåsan" som uppfyller följande kriterier: i. Patienter måste ha sjukdomsprogression eller refraktär sjukdom efter sin tidigare behandlingslinje. Försökspersonerna måste ha haft minst en platinabaserad kemoterapiregim för behandling av metastaserad eller lokalt avancerad icke-opererbar sjukdom. Försökspersoner kan ha fått valfritt antal tidigare behandlingslinjer ELLER

   ii. Patienter med sjukdomsrecidiv inom 1 år efter en platinabaserad neoadjuvant eller adjuvant behandling för cancer i urinblåsan.

   ELLER

   iii. Patienten vägrar aktivt kemoterapi för behandling av metastaserande eller lokalt avancerad sjukdom som anses vara standardbehandling för detta sjukdomsstadium (dvs. en patient som har återfallit >1 år efter behandling med neoadjuvant eller adjuvant kemoterapi), trots att utredaren informerats om behandlingen. alternativ. Försökspersonens avslag ska dokumenteras.

4. Försökspersonerna måste ha mätbar sjukdom genom CT-skanning eller MRT enligt RECIST 1.1-kriterier. Radiografisk tumörbedömning måste utföras inom 28 dagar före första dosen av studieläkemedlet.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-1.
6. Ålder ≥ 18 år.
7. Försökspersonerna måste samtycka till att tillåta förvärv av tumörprov innan behandlingen påbörjas i studien (i de flesta fall kommer patienter att behöva en tumörbiopsi). Detta biopsiställe kan vara det enda stället för mätbar sjukdom om platsen är > 2 cm. Biopsistället måste, enligt utredarens åsikt, sannolikt ge acceptabelt tumörprov för kärnbiopsier enligt beskrivning i bilaga 4. Det är också acceptabelt om tumörprov erhålls genom excisionsbiopsi eller under operation (d.v.s. om ingreppet tidigare var planerat ), förutsatt att tumörprovet kan bearbetas enligt beskrivningen i bilaga 4. I det fall att en patient fick ett tumörprov innan han samtyckte till studien och detta tumörprov är acceptabelt för bearbetning enligt beskrivning i bilaga 4 (dvs. fryst prov lagrat) och tumörprovet togs inom 60 dagar efter påbörjad behandling, är detta acceptabelt och en ny biopsi kommer inte att krävas.
8. Villighet att följa studiebesöksschemat och förbuden som specificeras i detta protokoll.
9. Förväntad överlevnad på minst 4 månader.

10. Vid tidpunkten på dag 1 av studien måste patienterna ha genomfört kemoterapi, riktad terapi, undersökningsterapi, annan immunterapi, strålbehandling eller större operation (som kräver generell anestesi) minst 28 dagar före administrering av den första dosen nivolumab. Patienter som genomgår mindre kirurgiska ingrepp och biopsier som inte kräver generell anestesi kan börja få studieterapi om de är tillräckligt återhämtade enligt bestämt av den behandlande utredaren. Patienter kan ha fått tidigare fokal strålbehandling för palliation av ett isolerat sjukdomsställe, som måste avslutas minst 14 dagar före dag 1 av studien.

    Palliativ (begränsat fält) strålbehandling är tillåten under behandling med studieläkemedel, om alla följande kriterier är uppfyllda:

    1. Den lesion som övervägs för palliativ strålning är inte en målskada
    2. Strålbehandling ges 12 veckor eller mer efter den första dosen av studieläkemedlet.
11. Alla laboratoriekrav kommer att bedömas och bör erhållas inom 14 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet. Screeninglaboratorievärden måste uppfylla följande kriterier:

Vita blodkroppar (WBC) ≥ 2000/μL

Neutrofiler ≥ 1000/μL

Trombocyter ≥ 100 x 103/μL

Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL

Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN (eller glomerulär filtrationshastighet ≥ 40 ml/min)

Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (förutom patienter med Gilberts syndrom som måste ha totalt bilirubin ≤ 3,0 mg/dL)

AST och ALT ≤ 3 x ULN

Albumin ≥ 3,0 g/dL

Exklusions kriterier:

1. Aktiva hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser. Försökspersoner med behandlade hjärnmetastaser är berättigade om de uppfyller alla följande kriterier:

   1. Det måste vara minst 28 dagar sedan kraniotomi och resektion, stereotaktisk strålkirurgi eller strålbehandling av hela hjärnan.
   2. Får inte ha några tecken på progression under minst 4 veckor efter avslutad behandling och inom 28 dagar före första dosen av studieläkemedlet.
   3. Får inte ha något krav på immunsuppressiva doser av systemiska kortikosteroider (> 10 mg/dag prednisonekvivalenter) under minst 2 veckor före administrering av studieläkemedlet.
2. Varje allvarlig eller okontrollerad medicinsk störning som, enligt utredarens uppfattning, kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller studieläkemedelsadministration, försämra försökspersonens förmåga att få protokollbehandling eller stör tolkningen av studieresultat.
3. Annan tidigare malignitet aktiv under de senaste 2 åren förutom lokal eller organsluten cancer i tidigt stadium som definitivt har behandlats med kurativ avsikt eller som inte kräver behandling, inte kräver pågående behandling, har inga tecken på aktiv sjukdom och har en försumbar risk för återfall och är därför osannolikt att störa studiens slutpunkter.
4. Försökspersoner med aktiv autoimmun sjukdom, symtom eller tillstånd. Patienter med vitiligo, typ I-diabetes, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmun tyreoidit som endast kräver hormonersättning, asymtomatiska laboratoriebevis på autoimmun sjukdom (t.ex.: +ANA, +RF, antityroglobulinantikroppar) eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger tillåts registrera sig.
5. Patienter med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter första dosen av studieläkemedlet. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningssteroiddoser är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
6. Patienter som har fått tidigare terapi med någon T-cellssamstimulering eller kontrollpunktsvägar såsom anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, anti-CD137; eller andra läkemedel som är specifikt inriktade på T-celler är förbjudna. Tidigare behandling med BCG är tillåten. Tidigare IL-2 är tillåtet.
7. Alla toxiciteter som tillskrivs tidigare anti-cancerterapi förutom alopeci och trötthet måste ha försvunnit till grad 1 (CTCAE version 4) eller baseline före administrering av studieläkemedlet. Patienter med toxicitet som tillskrivs tidigare anti-cancerterapi och som inte förväntas försvinna och resultera i långvariga följdsjukdomar såsom neuropati efter platinabaserad behandling, tillåts att anmäla sig.
8. Positivt test för hepatit B-virus (HBV) med HBV-ytantigen (HBV sAg)-test eller positivt test för hepatit C-virus (HCV) med HCV-ribonukleinsyra (RNA) eller HCV-antikroppstest som indikerar akut eller kronisk infektion.
9. Känd historia av att testa positivt för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS).
10. Historik med allergi mot studier av läkemedelskomponent eller historia av allvarlig överkänslighetsreaktion mot någon monoklonal antikropp
11. Kvinnor som ammar eller är gravida, vilket framgår av positivt serumgraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter HCG) utfört inom 14 dagar efter första doseringen och urintest inom 72 timmar efter första doseringen.

12. Kvinnor i fertil ålder *(WOCBP) som inte använder ett medicinskt godtagbart preventivmedel under hela studiebehandlingen och under minst 23 veckor efter den sista dosen av studiebehandlingen (5 halveringstider av studieläkemedlet plus 30 dagars ägglossningscykel).

    *WOCBP definieras som de som har upplevt menarken och som inte har genomgått framgångsrik kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller inte är postmenopausal. Postmenopausal definieras som: Amenorré ≥ 12 månader i följd utan annan orsak, eller För kvinnor med oregelbunden menstruation och på hormonersättningsterapi (HRT), en dokumenterad nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i serum > 35 mIU/ml

13. Manliga försökspersoner som är ovilliga att använda preventivmedel under behandlingen och i minst 31 veckor efter den sista dosen av studiebehandlingen (5 halveringstider av studieläkemedlet plus 90 dagars varaktighet av spermieomsättning).
14. Försökspersoner som är tvångsfängslade för behandling av antingen en psykiatrisk eller fysisk (t.ex. infektionssjukdom) sjukdom.