Relación entre la carga de mutación tumoral y la carga de neoantígeno prevista en pacientes con melanoma avanzado o cáncer de vejiga tratados con nivolumab o nivolumab más ipilimumab (CA209-260)

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos deben haber firmado y fechado un consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB de acuerdo con las pautas regulatorias e institucionales. Esto debe obtenerse antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el protocolo que no sea parte de la atención normal del sujeto.
2. Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento, las pruebas de laboratorio, las biopsias de tumores y otros requisitos del estudio.

3. Enfermedad localmente avanzada o metastásica confirmada patológicamente según el estándar de atención de la institución de tratamiento de los siguientes tipos de tumores

   Sujetos con melanoma localmente avanzado/irresecable o metastásico confirmado histológicamente que cumplan con todos los siguientes criterios:

   i. Los sujetos han recibido cualquier cantidad de líneas de terapia previas o pueden no haber recibido tratamiento previo ii. Si el sujeto ha sido tratado con una línea de terapia previa, debe haber tenido progresión de la enfermedad o ser refractario al tratamiento.

   O

   b. Sujetos con carcinoma urotelial localmente avanzado/irresecable o metastásico confirmado histológica o citológicamente (incluidas las histologías mixtas de carcinoma urotelial con elementos de otros subtipos) de la pelvis renal, el uréter, la vejiga o la uretra (denominado en términos generales en este protocolo como "cáncer de vejiga") que cumplan con los siguientes requisitos: i. Los sujetos deben tener progresión de la enfermedad o enfermedad refractaria después de su línea de terapia anterior. Los sujetos deben haber recibido al menos 1 régimen de quimioterapia basado en platino para el tratamiento de enfermedad irresecable metastásica o localmente avanzada. Los sujetos pueden haber recibido cualquier número de líneas de terapia anteriores O

   ii. Sujetos con recurrencia de la enfermedad dentro de 1 año de una terapia neoadyuvante o adyuvante basada en platino para el cáncer de vejiga.

   O

   iii. El sujeto rechaza activamente la quimioterapia para el tratamiento de la enfermedad metastásica o localmente avanzada considerada como tratamiento estándar para este estadio de la enfermedad (es decir, un paciente que ha recaído >1 año después del tratamiento con quimioterapia adyuvante o neoadyuvante), a pesar de haber sido informado por el investigador sobre el tratamiento. opciones La negativa del sujeto debe ser documentada.

4. Los sujetos deben tener una enfermedad medible mediante tomografías computarizadas o resonancias magnéticas según los criterios RECIST 1.1. La evaluación radiográfica del tumor debe realizarse dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
5. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0-1.
6. Edad ≥ 18 años.
7. Los sujetos deben dar su consentimiento para permitir la adquisición de la muestra del tumor antes de comenzar el tratamiento en el estudio (en la mayoría de los casos, los pacientes requerirán una biopsia del tumor). Este sitio de biopsia puede ser el único sitio de enfermedad medible si el sitio mide > 2 cm. El sitio de la biopsia debe, en opinión del investigador, tener la probabilidad de producir una muestra de tumor aceptable para las biopsias centrales como se describe en el Apéndice 4. También es aceptable si la muestra del tumor se obtiene mediante biopsia por escisión o durante la cirugía (es decir, si el procedimiento se planeó previamente). ), siempre que la muestra del tumor se pueda procesar como se describe en el Apéndice 4. En el caso de que a un paciente se le haya obtenido una muestra del tumor antes de dar su consentimiento para el estudio y esta muestra del tumor sea aceptable para el procesamiento como se describe en el Apéndice 4 (es decir, muestra congelada almacenada) y la muestra del tumor se obtuvo dentro de los 60 días posteriores al inicio del tratamiento, esto es aceptable y no se requerirá una nueva biopsia.
8. Voluntad de cumplir con el programa de visitas del estudio y las prohibiciones especificadas en este protocolo.
9. Supervivencia esperada de al menos 4 meses.

10. En el momento del día 1 del estudio, los pacientes deben haber completado la quimioterapia, la terapia dirigida, la terapia de investigación, otra inmunoterapia, radioterapia o cirugía mayor (que requiere anestesia general) al menos 28 días antes de la administración de la primera dosis de nivolumab. Los pacientes que se someten a procedimientos quirúrgicos menores y biopsias que no requieren anestesia general pueden comenzar a recibir la terapia del estudio si se recuperan lo suficiente según lo determine el investigador tratante. Los pacientes pueden haber recibido radioterapia focal previa para la paliación de un sitio aislado de la enfermedad, que debe completarse al menos 14 días antes del día 1 del estudio.

    Se permite la radioterapia paliativa (de campo limitado) durante el tratamiento con los fármacos del estudio, si se cumplen todos los siguientes criterios:

    1. La lesión que se considera para la radiación paliativa no es una lesión diana.
    2. El tratamiento de radiación se administra 12 semanas o más después de la primera dosis del fármaco del estudio.
11. Todos los requisitos de laboratorio de referencia se evaluarán y se deben obtener dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los valores de laboratorio de detección deben cumplir con los siguientes criterios:

Glóbulos blancos (WBC) ≥ 2000/μL

Neutrófilos ≥ 1000/μL

Plaquetas ≥ 100 x 103/μL

Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL

Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN (o tasa de filtración glomerular ≥ 40 ml/min)

Bilirrubina ≤ 1,5 x ULN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert que deben tener bilirrubina total ≤ 3,0 mg/dL)

AST y ALT ≤ 3 x LSN

Albúmina ≥ 3,0 g/dL

Criterio de exclusión:

1. Metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeníngeas. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si cumplen con todos los siguientes criterios:

   1. Debe haber pasado al menos 28 días desde la craneotomía y la resección, la radiocirugía estereotáctica o la radioterapia de todo el cerebro.
   2. No debe haber evidencia de progresión durante al menos 4 semanas después de completar el tratamiento y dentro de los 28 días anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
   3. No debe tener necesidad de dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos (> 10 mg/día de equivalentes de prednisona) durante al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.
2. Cualquier trastorno médico grave o no controlado que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, afectar la capacidad del sujeto para recibir la terapia del protocolo o interferir con la interpretación de los resultados del estudio.
3. Otras neoplasias malignas previas activas en los 2 años anteriores, excepto el cáncer en etapa temprana local o confinado a un órgano que ha sido tratado definitivamente con intención curativa o no requiere tratamiento, no requiere tratamiento continuo, no tiene evidencia de enfermedad activa y tiene un riesgo insignificante de recurrencia y, por lo tanto, es poco probable que interfiera con los criterios de valoración del estudio.
4. Sujetos con enfermedad autoinmune activa, síntomas o condiciones. Sujetos con vitíligo, diabetes tipo I, hipotiroidismo residual debido a tiroiditis autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, evidencia de laboratorio asintomática de enfermedad autoinmune (p. activador pueden inscribirse.
5. Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal están permitidas en ausencia de una enfermedad autoinmune activa.
6. Sujetos que hayan recibido terapia previa con cualquier coestimulación de células T o vías de puntos de control como anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, anti-CD137; u otros medicamentos dirigidos específicamente a las células T están prohibidos. Se permite la terapia previa con BCG. Se permite IL-2 anterior.
7. Todas las toxicidades atribuidas a la terapia anticancerígena anterior, distintas de la alopecia y la fatiga, deben haberse resuelto al grado 1 (CTCAE versión 4) o al nivel inicial antes de la administración del fármaco del estudio. Los sujetos con toxicidades atribuidas a la terapia anticancerígena previa y que no se espera que se resuelvan y den lugar a secuelas duraderas, como neuropatía después de la terapia basada en platino, pueden inscribirse.
8. Prueba positiva para el virus de la hepatitis B (VHB) usando la prueba del antígeno de superficie del VHB (HBV sAg) o prueba positiva para el virus de la hepatitis C (VHC) usando el ácido ribonucleico (ARN) del VHC o la prueba de anticuerpos contra el VHC que indica infección aguda o crónica.
9. Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
10. Antecedentes de alergia al componente del fármaco del estudio o antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal
11. Mujeres que están amamantando o embarazadas como lo demuestra una prueba de embarazo en suero positiva (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) realizada dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis y prueba de orina dentro de las 72 horas posteriores a la primera dosis.

12. Mujeres en edad fértil *(WOCBP) que no utilizan un método anticonceptivo médicamente aceptable durante el tratamiento del estudio y durante al menos 23 semanas después de la última dosis del tratamiento del estudio (5 semividas del fármaco del estudio más 30 días de duración del ciclo ovulatorio).

    *WOCBP se define como aquellas que han experimentado la menarquia y que no se han sometido a una esterilización quirúrgica exitosa (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no son posmenopáusicas. Posmenopáusica se define como: Amenorrea ≥ 12 meses consecutivos sin otra causa, o Para mujeres con períodos menstruales irregulares y en terapia de reemplazo hormonal (TRH), un nivel sérico documentado de hormona estimulante del folículo (FSH) > 35 mIU/mL

13. Sujetos masculinos que no estén dispuestos a usar métodos anticonceptivos durante el tratamiento y durante al menos 31 semanas después de la última dosis del tratamiento del estudio (5 semividas del fármaco del estudio más 90 días de duración del recambio de esperma).
14. Sujetos que son detenidos obligatoriamente para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (por ejemplo, una enfermedad infecciosa).