Zusammenhang zwischen Tumormutationslast und vorhergesagter Neoantigenlast bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom oder Blasenkrebs, die mit Nivolumab oder Nivolumab plus Ipilimumab behandelt werden (CA209-260)

Einschlusskriterien:

1. Die Probanden müssen eine vom IRB genehmigte schriftliche Einverständniserklärung gemäß den behördlichen und institutionellen Richtlinien unterschrieben und datiert haben. Dies muss vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren eingeholt werden, die nicht Teil der normalen Probandenversorgung sind.
2. Die Probanden müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests, Tumorbiopsien und andere Anforderungen der Studie einzuhalten.

3. Pathologisch bestätigte lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung gemäß dem Behandlungsstandard der behandelnden Einrichtung der folgenden Tumorarten

   Patienten mit histologisch bestätigtem lokal fortgeschrittenem/nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom, die alle folgenden Kriterien erfüllen:

   ich. Die Probanden haben eine beliebige Anzahl von vorherigen Therapielinien erhalten oder sind möglicherweise behandlungsnaiv ii. Wenn das Subjekt mit einer früheren Therapielinie behandelt wurde, muss es eine Krankheitsprogression gegeben haben oder gegenüber der Behandlung refraktär sein

   ODER

   B. Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem lokal fortgeschrittenem/nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom (einschließlich gemischter Histologien des Urothelkarzinoms mit Elementen anderer Subtypen) des Nierenbeckens, des Harnleiters, der Blase oder der Harnröhre (in diesem Protokoll allgemein als „Blasenkrebs“ bezeichnet) die folgende Kriterien erfüllen: i. Die Probanden müssen nach ihrer vorherigen Therapielinie eine Krankheitsprogression oder refraktäre Krankheit aufweisen. Die Probanden müssen mindestens 1 platinbasiertes Chemotherapieschema zur Behandlung einer metastasierten oder lokal fortgeschrittenen nicht resezierbaren Erkrankung erhalten haben. Die Probanden können eine beliebige Anzahl vorheriger Therapielinien ODER erhalten haben

   ii. Patienten mit einem Wiederauftreten der Krankheit innerhalb von 1 Jahr nach einer platinbasierten neoadjuvanten oder adjuvanten Therapie gegen Blasenkrebs.

   ODER

   iii. Der Proband lehnt eine Chemotherapie zur Behandlung einer metastasierten oder lokal fortgeschrittenen Erkrankung aktiv ab, die als Standardbehandlung für dieses Krankheitsstadium gilt (d. h. ein Patient, der > 1 Jahr nach der Behandlung mit neoadjuvanter oder adjuvanter Chemotherapie einen Rückfall erlitten hat), obwohl er vom Prüfarzt über die Behandlung informiert wurde Optionen. Die Ablehnung des Probanden ist zu dokumentieren.

4. Die Probanden müssen eine messbare Krankheit durch CT-Scans oder MRT gemäß RECIST 1.1-Kriterien haben. Eine radiologische Tumorbeurteilung muss innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments durchgeführt werden.
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1.
6. Alter ≥ 18 Jahre.
7. Die Probanden müssen der Entnahme einer Tumorprobe vor Beginn der Studienbehandlung zustimmen (in den meisten Fällen benötigen die Patienten eine Tumorbiopsie). Diese Biopsiestelle kann die einzige Stelle mit einer messbaren Erkrankung sein, wenn die Stelle > 2 cm groß ist. Die Biopsiestelle muss nach Meinung des Prüfarztes wahrscheinlich eine akzeptable Tumorprobe für Stanzbiopsien liefern, wie in Anhang 4 beschrieben. Es ist auch akzeptabel, wenn eine Tumorprobe durch Exzisionsbiopsie oder während einer Operation (d. h. wenn ein Eingriff zuvor geplant war) gewonnen wird ), sofern die Tumorprobe wie in Anhang 4 beschrieben verarbeitet werden kann. Falls bei einem Patienten vor der Zustimmung zur Studie eine Tumorprobe entnommen wurde und diese Tumorprobe für die Verarbeitung wie in Anhang 4 beschrieben akzeptabel ist (d. h. gefrorene Probe aufbewahrt) und die Tumorprobe innerhalb von 60 Tagen nach Beginn der Behandlung entnommen wurde, ist dies akzeptabel und eine neue Biopsie ist nicht erforderlich.
8. Bereitschaft zur Einhaltung des Studienbesuchsplans und der in diesem Protokoll festgelegten Verbote.
9. Voraussichtliche Überlebenszeit von mindestens 4 Monaten.

10. Am Tag 1 der Studie müssen die Patienten mindestens 28 Tage vor der Verabreichung der ersten Nivolumab-Dosis eine Chemotherapie, eine zielgerichtete Therapie, eine Prüftherapie, eine andere Immuntherapie, eine Strahlentherapie oder eine größere Operation (die eine Vollnarkose erfordert) abgeschlossen haben. Patienten, die sich kleineren chirurgischen Eingriffen und Biopsien unterziehen, die keine Vollnarkose erfordern, können mit der Studientherapie beginnen, wenn sie sich nach Feststellung des behandelnden Prüfarztes ausreichend erholt haben. Die Patienten haben möglicherweise eine vorherige fokale Strahlentherapie zur Linderung eines isolierten Krankheitsortes erhalten, die mindestens 14 Tage vor Tag 1 der Studie abgeschlossen sein muss.

    Eine palliative (begrenzte) Strahlentherapie ist während der Behandlung mit dem/den Studienmedikament(en) zulässig, wenn alle der folgenden Kriterien erfüllt sind:

    1. Die Läsion, die für eine palliative Bestrahlung in Betracht gezogen wird, ist keine Zielläsion
    2. Die Strahlenbehandlung wird 12 Wochen oder länger nach der ersten Dosis des Studienmedikaments durchgeführt.
11. Alle grundlegenden Laboranforderungen werden bewertet und sollten innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments erreicht werden. Screening-Laborwerte müssen folgende Kriterien erfüllen:

Weiße Blutkörperchen (WBCs) ≥ 2000/μl

Neutrophile ≥ 1000/μl

Thrombozyten ≥ 100 x 103/μl

Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl

Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN (oder glomeruläre Filtrationsrate ≥ 40 ml/min)

Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin von ≤ 3,0 mg/dL haben müssen)

AST und ALT ≤ 3 x ULN

Albumin ≥ 3,0 g/dl

Ausschlusskriterien:

1. Aktive Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen sind geeignet, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Muss mindestens 28 Tage seit Kraniotomie und Resektion, stereotaktischer Radiochirurgie oder Ganzhirnbestrahlung zurückliegen.
   2. Muss mindestens 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung und innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments keine Anzeichen einer Progression aufweisen.
   3. Darf mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments keine immunsuppressiven Dosen von systemischen Kortikosteroiden (> 10 mg / Tag Prednison-Äquivalente) benötigen.
2. Jede schwerwiegende oder unkontrollierte medizinische Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen, die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen kann, eine Protokolltherapie zu erhalten, oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen kann.
3. Andere frühere Malignome, die innerhalb der letzten 2 Jahre aktiv waren, mit Ausnahme von lokalem oder organbegrenztem Krebs im Frühstadium, der definitiv mit kurativer Absicht behandelt wurde oder keine Behandlung erfordert, keine laufende Behandlung erfordert, keine Anzeichen einer aktiven Krankheit aufweist und ein vernachlässigbares Risiko hat Rezidiv und es ist daher unwahrscheinlich, dass die Endpunkte der Studie beeinträchtigt werden.
4. Personen mit aktiver Autoimmunerkrankung, Symptomen oder Zuständen. Patienten mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunthyreoiditis, die nur einen Hormonersatz erfordert, asymptomatische Labornachweise einer Autoimmunerkrankung (z. B.: +ANA, +RF, Antithyreoglobulin-Antikörper) oder Zustände, bei denen kein Wiederauftreten zu erwarten ist ohne eine externe Trigger dürfen sich anmelden.
5. Probanden mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Steroiddosen als Nebennierenersatz sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
6. Probanden, die eine vorherige Therapie mit T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Wegen wie Anti-PD-1, Anti-PD-L1, Anti-PD-L2, Anti-CTLA-4, Anti-CD137 erhalten haben; oder andere Arzneimittel, die speziell auf T-Zellen abzielen, sind verboten. Eine vorherige Therapie mit BCG ist zulässig. Vorheriges IL-2 ist erlaubt.
7. Alle Toxizitäten, die einer vorherigen Krebstherapie zugeschrieben werden, mit Ausnahme von Alopezie und Müdigkeit, müssen vor der Verabreichung des Studienmedikaments auf Grad 1 (CTCAE-Version 4) oder den Ausgangswert abgeklungen sein. Patienten mit Toxizitäten, die auf eine vorherige Krebstherapie zurückzuführen sind und von denen nicht erwartet wird, dass sie nach einer platinbasierten Therapie abklingen und zu lang anhaltenden Folgeerscheinungen wie Neuropathie führen, dürfen sich anmelden.
8. Positiver Test auf Hepatitis-B-Virus (HBV) unter Verwendung des HBV-Oberflächenantigentests (HBV sAg) oder positiver Test auf Hepatitis-C-Virus (HCV) unter Verwendung von HCV-Ribonukleinsäure (RNA) oder HCV-Antikörpertest, der auf eine akute oder chronische Infektion hinweist.
9. Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS).
10. Vorgeschichte einer Allergie gegen die zu untersuchende Arzneimittelkomponente oder Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper
11. Frauen, die stillen oder schwanger sind, nachgewiesen durch einen positiven Serum-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten), der innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Einnahme und Urintest innerhalb von 72 Stunden nach der ersten Einnahme durchgeführt wurde.

12. Frauen im gebärfähigen Alter * (WOCBP), die während der Studienbehandlung und für mindestens 23 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung (5 Halbwertszeiten des Studienmedikaments plus 30 Tage Dauer des Ovulationszyklus) kein medizinisch akzeptables Verhütungsmittel anwenden.

    *WOCBP sind definiert als Personen, die Menarche erlitten haben und sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie) unterzogen haben oder nicht postmenopausal sind. Postmenopausal ist definiert als: Amenorrhoe ≥ 12 aufeinanderfolgende Monate ohne andere Ursache oder bei Frauen mit unregelmäßiger Menstruation und unter Hormonersatztherapie (HRT) ein dokumentierter Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) > 35 mIU/ml

13. Männliche Probanden, die nicht bereit sind, während der Behandlung und für mindestens 31 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung (5 Halbwertszeiten des Studienmedikaments plus 90 Tage Dauer des Spermienumsatzes) Verhütungsmittel anzuwenden.
14. Personen, die zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen (z. B. Infektionskrankheit) Krankheit zwangsweise inhaftiert sind.