Forholdet mellom tumormutasjonsbyrde og forutsagt neoantigenbyrde hos pasienter med avansert melanom eller blærekreft behandlet med Nivolumab eller Nivolumab Plus Ipilimumab (CA209-260)

Inklusjonskriterier:

1. Forsøkspersonene må ha signert og datert en IRB-godkjent skriftlig informert samtykke i samsvar med regulatoriske og institusjonelle retningslinjer. Dette må innhentes før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer som ikke er en del av normal pasientomsorg.
2. Forsøkspersonene må være villige og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester, tumorbiopsier og andre krav i studien.

3. Patologisk bekreftet lokalt avansert eller metastatisk sykdom i henhold til behandlingsinstitusjonens standard for omsorg for følgende tumortyper

   Personer med histologisk bekreftet lokalt avansert/ikke-opererbart eller metastatisk melanom som oppfyller alle følgende kriterier:

   Jeg. Pasienter har mottatt et hvilket som helst antall tidligere behandlingslinjer eller kan være behandlingsnaive ii. Hvis pasienten har blitt behandlet med en tidligere behandlingslinje, må de ha hatt sykdomsprogresjon eller være refraktære mot behandling

   ELLER

   b. Personer med histologisk eller cytologisk bekreftet lokalt avansert/ikke-opererbart eller metastatisk urotelialt karsinom (inkludert blandede histologier av urotelialt karsinom med elementer av andre undertyper) av nyrebekkenet, urinlederen, blæren eller urinrøret (referert til i denne kreftprotokollen generelt) som " som oppfyller følgende kriterier: i. Pasienter må ha sykdomsprogresjon eller refraktær sykdom etter sin tidligere behandlingslinje. Forsøkspersonene må ha hatt minst 1 platinabasert kjemoterapiregime for behandling av metastatisk eller lokalt avansert, ikke-opererbar sykdom. Forsøkspersoner kan ha mottatt et hvilket som helst antall tidligere behandlingslinjer ELLER

   ii. Pasienter med tilbakefall av sykdom innen 1 år etter en platinabasert neoadjuvant eller adjuvant behandling for blærekreft.

   ELLER

   iii. Pasienten avslår aktivt kjemoterapi for behandling av metastatisk eller lokalt avansert sykdom betraktet som standardbehandling for dette sykdomsstadiet (dvs. en pasient som har fått tilbakefall >1 år etter behandling med neoadjuvant eller adjuvant kjemoterapi), til tross for å ha blitt informert av etterforskeren om behandlingen alternativer. Forsøkspersonens avslag skal dokumenteres.

4. Forsøkspersonene må ha målbar sykdom ved CT-skanning eller MR i henhold til RECIST 1.1-kriterier. Radiografisk tumorvurdering må utføres innen 28 dager før første dose av studiemedikamentet.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1.
6. Alder ≥ 18 år.
7. Forsøkspersonene må samtykke til å tillate innhenting av tumorprøve før behandling påbegynnes (i de fleste tilfeller vil pasienter kreve en tumorbiopsi). Dette biopsistedet kan være det eneste stedet for målbar sykdom hvis stedet er > 2 cm. Biopsistedet må, etter etterforskerens oppfatning, sannsynligvis gi akseptabel tumorprøve for kjernebiopsier som beskrevet i vedlegg 4. Det er også akseptabelt hvis tumorprøve er tatt ved eksisjonsbiopsi eller under operasjon (dvs. hvis prosedyren var tidligere planlagt ), forutsatt at svulstprøven kan behandles som beskrevet i vedlegg 4. I tilfellet at en pasient har fått en svulstprøve før samtykke til studien og denne tumorprøven er akseptabel for behandling som beskrevet i vedlegg 4 (dvs. frossen prøve lagret) og tumorprøven ble tatt innen 60 dager etter behandlingsstart, er dette akseptabelt og en ny biopsi vil ikke være nødvendig.
8. Vilje til å overholde studiebesøksplanen og forbudene som spesifisert i denne protokollen.
9. Forventet overlevelse på minst 4 måneder.

10. På tidspunktet for dag 1 av studien må pasientene ha fullført kjemoterapi, målrettet terapi, undersøkelsesterapi, annen immunterapi, strålebehandling eller større kirurgi (som krever generell anestesi) minst 28 dager før administrering av første dose nivolumab. Pasienter som gjennomgår mindre kirurgiske prosedyrer og biopsier som ikke krever generell anestesi, kan begynne å få studieterapi hvis de er tilstrekkelig restituert som bestemt av den behandlende etterforskeren. Pasienter kan ha mottatt tidligere fokal strålebehandling for lindring av et isolert sykdomssted, som må fullføres minst 14 dager før dag 1 av studien.

    Palliativ (begrenset felt) strålebehandling er tillatt under behandling med studiemedisin(er), hvis alle følgende kriterier er oppfylt:

    1. Lesjonen som vurderes for palliativ stråling er ikke en mållesjon
    2. Strålebehandling gis 12 uker eller mer etter deres første dose av studiemedikamentet.
11. Alle baseline laboratoriekrav vil bli vurdert og bør oppnås innen 14 dager etter den første dosen av studiemedikamentet. Screening laboratorieverdier må oppfylle følgende kriterier:

Hvite blodlegemer (WBC) ≥ 2000/μL

Nøytrofiler ≥ 1000/μL

Blodplater ≥ 100 x 103/μL

Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL

Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN (eller glomerulær filtrasjonshastighet ≥ 40 ml/min)

Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (unntatt personer med Gilberts syndrom som må ha total bilirubin ≤ 3,0 mg/dL)

AST og ALT ≤ 3 x ULN

Albumin ≥ 3,0 g/dL

Ekskluderingskriterier:

1. Aktive hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser. Personer med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert hvis de oppfyller alle følgende kriterier:

   1. Det må være minst 28 dager siden kraniotomi og reseksjon, stereotaktisk strålekirurgi eller strålebehandling av hele hjernen.
   2. Må ikke ha noen tegn på progresjon i minst 4 uker etter at behandlingen er fullført og innen 28 dager før første dose med studiemedisin.
   3. Må ikke ha behov for immunsuppressive doser av systemiske kortikosteroider (> 10 mg/dag prednisonekvivalenter) i minst 2 uker før studielegemiddeladministrasjon.
2. Enhver alvorlig eller ukontrollert medisinsk lidelse som, etter etterforskerens oppfatning, kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiemedikamentadministrasjon, svekke forsøkspersonens evne til å motta protokollbehandling eller forstyrre tolkningen av studieresultatene.
3. Annen tidligere malignitet som er aktiv i løpet av de siste 2 årene, bortsett fra lokal eller organbegrenset kreft i tidlig stadium som har blitt definitivt behandlet med kurativ hensikt eller som ikke krever behandling, ikke krever pågående behandling, har ingen tegn på aktiv sykdom og har en ubetydelig risiko for tilbakefall og er derfor usannsynlig å forstyrre studiens endepunkter.
4. Personer med aktiv autoimmun sykdom, symptomer eller tilstander. Personer med vitiligo, type I diabetes, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tyreoiditt som kun krever hormonerstatning, asymptomatiske laboratoriebevis på autoimmun sykdom (f.eks.: +ANA, +RF, antithyroglobulinantistoffer), eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger har tillatelse til å registrere seg.
5. Pasienter med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter første dose av studiemedikamentet. Inhalerte eller aktuelle steroider, og binyrerstatningssteroiddoser er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
6. Personer som har mottatt tidligere terapi med noen T-celle-kostimulering eller sjekkpunktveier som anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, anti-CD137; eller andre medisiner som er spesifikt rettet mot T-celler, er forbudt. Forhåndsbehandling med BCG er tillatt. Tidligere IL-2 er tillatt.
7. Alle toksisiteter som tilskrives tidligere anti-kreftbehandling bortsett fra alopecia og tretthet må ha gått over til grad 1 (CTCAE versjon 4) eller baseline før administrering av studiemedikamentet. Pasienter med toksisitet tilskrevet tidligere anti-kreftbehandling og som ikke forventes å forsvinne og resultere i langvarige følgetilstander som nevropati etter platinabasert behandling, har tillatelse til å melde seg inn.
8. Positiv test for hepatitt B-virus (HBV) ved bruk av HBV-overflateantigen (HBV sAg)-test eller positiv test for hepatitt C-virus (HCV) ved bruk av HCV-ribonukleinsyre (RNA) eller HCV-antistofftest som indikerer akutt eller kronisk infeksjon.
9. Kjent historie med å ha testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS).
10. Historie med allergi for å studere legemiddelkomponenten eller historie med alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot ethvert monoklonalt antistoff
11. Kvinner som ammer eller er gravide som dokumentert ved positiv serumgraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter HCG) utført innen 14 dager etter første dosering og urinprøve innen 72 timer etter første dosering.

12. Kvinner i fertil alder *(WOCBP) som ikke bruker en medisinsk akseptabel prevensjon gjennom hele studiebehandlingen og i minst 23 uker etter siste dose av studiebehandlingen (5 halveringstider av studiemedisin pluss 30 dagers varighet av eggløsningssyklus).

    *WOCBP er definert som de som har opplevd menarke og som ikke har gjennomgått vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausal. Postmenopausal er definert som: Amenoré ≥ 12 måneder på rad uten annen årsak, eller For kvinner med uregelmessig menstruasjon og på hormonbehandling (HRT), et dokumentert serumfollikkelstimulerende hormon (FSH) nivå > 35 mIU/ml

13. Mannlige forsøkspersoner som ikke er villige til å bruke prevensjon under behandlingen og i minst 31 uker etter siste dose av studiebehandlingen (5 halveringstider av studiemedikamentet pluss 90 dagers varighet av spermomsetning).
14. Personer som er tvangsfengslet for behandling av enten en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. infeksjonssykdom) sykdom.