Związek między obciążeniem mutacjami nowotworowymi a przewidywanym obciążeniem neoantygenami u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem lub rakiem pęcherza moczowego leczonych niwolumabem lub niwolumabem plus ipilimumabem (CA209-260)

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy muszą mieć podpisaną i opatrzoną datą pisemną świadomą zgodę zatwierdzoną przez IRB zgodnie z wytycznymi regulacyjnymi i instytucjonalnymi. Należy to uzyskać przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, które nie są częścią normalnej opieki nad pacjentem.
2. Uczestnicy muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, harmonogramu leczenia, badań laboratoryjnych, biopsji guza i innych wymagań badania.

3. Patologicznie potwierdzona miejscowo zaawansowana lub przerzutowa choroba zgodnie ze standardami opieki instytucji leczącej dla następujących typów nowotworów

   Pacjenci z potwierdzonym histologicznie czerniakiem miejscowo zaawansowanym/nieoperacyjnym lub z przerzutami, którzy spełniają wszystkie poniższe kryteria:

   I. Pacjenci otrzymali dowolną liczbę wcześniejszych linii terapii lub mogą nie być wcześniej leczeni ii. Jeżeli osobnik był leczony wcześniejszą linią terapii, musi mieć progresję choroby lub być oporny na leczenie

   LUB

   B. Pacjenci z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie miejscowo zaawansowanym/nieoperacyjnym lub przerzutowym rakiem urotelialnym (w tym mieszaną histologią raka urotelialnego z elementami innych podtypów) miedniczki nerkowej, moczowodu, pęcherza moczowego lub cewki moczowej (określanymi szeroko w niniejszym protokole jako „rak pęcherza moczowego”) którzy spełniają następujące kryteria: i. Pacjenci muszą mieć progresję choroby lub chorobę oporną na leczenie po poprzedniej linii terapii. Pacjenci musieli przejść co najmniej 1 schemat chemioterapii opartej na związkach platyny w leczeniu przerzutowej lub miejscowo zaawansowanej nieoperacyjnej choroby. Pacjenci mogli otrzymać dowolną liczbę wcześniejszych linii terapii LUB

   II. Osoby z nawrotem choroby w ciągu 1 roku od neoadiuwantowej lub uzupełniającej terapii raka pęcherza moczowego opartej na platynie.

   LUB

   iii. Pacjent aktywnie odmawia chemioterapii w leczeniu choroby z przerzutami lub miejscowo zaawansowanej choroby, uważanej za standardowe leczenie w tym stadium choroby (tj. pacjent, u którego nastąpił nawrót choroby >1 rok po leczeniu chemioterapią neoadjuwantową lub adjuwantową), pomimo poinformowania go przez badacza o leczeniu opcje. Odmowa podmiotu musi być udokumentowana.

4. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego zgodnie z kryteriami RECIST 1.1. Ocena radiograficzna guza musi być przeprowadzona w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
6. Wiek ≥ 18 lat.
7. Pacjenci muszą wyrazić zgodę na pobranie próbki guza przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (w większości przypadków pacjenci będą wymagać biopsji guza). To miejsce biopsji może być jedynym miejscem mierzalnej choroby, jeśli miejsce to ma > 2 cm. Miejsce biopsji musi, w opinii badacza, dawać akceptowalną próbkę guza do biopsji gruboigłowej, jak opisano w Załączniku 4. Dopuszczalne jest również pobranie próbki guza poprzez biopsję wycinającą lub podczas operacji (tj. jeśli procedura była wcześniej zaplanowana) ), pod warunkiem, że próbkę guza można poddać obróbce zgodnie z opisem w Załączniku 4. W przypadku, gdy pacjent miał próbkę guza pobraną przed wyrażeniem zgody na badanie i ta próbka guza jest dopuszczona do przetwarzania zgodnie z opisem w Załączniku 4 (tj. przechowywana zamrożona próbka) i próbka guza została pobrana w ciągu 60 dni od rozpoczęcia leczenia, jest to dopuszczalne i nowa biopsja nie będzie wymagana.
8. Chęć przestrzegania harmonogramu wizyty studyjnej i zakazów określonych w niniejszym protokole.
9. Oczekiwane przeżycie co najmniej 4 miesiące.

10. W dniu 1 badania pacjenci muszą mieć ukończoną chemioterapię, terapię celowaną, terapię eksperymentalną, inną immunoterapię, radioterapię lub duży zabieg chirurgiczny (wymagający znieczulenia ogólnego) co najmniej 28 dni przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu. Pacjenci poddawani drobnym zabiegom chirurgicznym i biopsjom, które nie wymagają znieczulenia ogólnego, mogą rozpocząć terapię badaną, jeśli stan zdrowia zostanie wystarczająco wyleczony zgodnie z ustaleniami prowadzącego badania. Pacjenci mogli otrzymać wcześniej radioterapię ogniskową w celu złagodzenia izolowanego miejsca choroby, którą należy zakończyć co najmniej 14 dni przed pierwszym dniem badania.

    Radioterapia paliatywna (o ograniczonym polu) jest dozwolona podczas leczenia badanym lekiem (lekami), jeśli spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

    1. Zmiana, która jest rozważana do radioterapii paliatywnej, nie jest zmianą docelową
    2. Radioterapię podaje się 12 tygodni lub dłużej po pierwszej dawce badanego leku.
11. Wszystkie podstawowe wymagania laboratoryjne zostaną ocenione i powinny zostać spełnione w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanego leku. Przesiewowe wartości laboratoryjne muszą spełniać następujące kryteria:

Białe krwinki (WBC) ≥ 2000/μl

Neutrofile ≥ 1000/μl

Płytki krwi ≥ 100 x 103/μl

Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl

Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN (lub wskaźnik przesączania kłębuszkowego ≥ 40 ml/min)

Bilirubina ≤ 1,5 x GGN (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi wynosić ≤ 3,0 mg/dl)

AspAT i AlAT ≤ 3 x GGN

Albumina ≥ 3,0 g/dl

Kryteria wyłączenia:

1. Aktywne przerzuty do mózgu lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych. Osoby z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli spełniają wszystkie poniższe kryteria:

   1. Musi upłynąć co najmniej 28 dni od kraniotomii i resekcji, radiochirurgii stereotaktycznej lub radioterapii całego mózgu.
   2. Nie może wykazywać oznak progresji przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia iw ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
   3. Nie może być wymagane przyjmowanie immunosupresyjnych dawek ogólnoustrojowych kortykosteroidów (> 10 mg/dzień równoważnych prednizonowi) przez co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku.
2. Każde poważne lub niekontrolowane zaburzenie medyczne, które w opinii badacza może zwiększyć ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku, upośledzać zdolność uczestnika do otrzymywania terapii zgodnej z protokołem lub zakłócać interpretację wyników badania.
3. Inny wcześniejszy nowotwór złośliwy aktywny w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem miejscowego lub ograniczonego do narządu raka we wczesnym stadium, który został ostatecznie wyleczony z zamiarem wyleczenia lub nie wymaga leczenia, nie wymaga ciągłego leczenia, nie ma dowodów na aktywną chorobę i jest obarczony znikomym ryzykiem nawrotu i dlatego jest mało prawdopodobne, aby kolidował z punktami końcowymi badania.
4. Osoby z aktywną chorobą autoimmunologiczną, objawami lub stanami. Pacjenci z bielactwem nabytym, cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy wymagającym jedynie hormonalnej terapii zastępczej, bezobjawowymi laboratoryjnymi dowodami na chorobę autoimmunologiczną (np. wyzwalacza mogą się zarejestrować.
5. Osoby ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy oraz dawki steroidów zastępujących nadnercza są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
6. Osobnicy, którzy otrzymali wcześniej terapię z jakąkolwiek kostymulacją limfocytów T lub szlakami punktów kontrolnych, takimi jak anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CTLA-4, anty-CD137; lub inne leki ukierunkowane konkretnie na limfocyty T są zabronione. Dozwolona jest wcześniejsza terapia BCG. Dozwolona jest wcześniejsza IL-2.
7. Wszystkie toksyczności przypisane wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej inne niż łysienie i zmęczenie muszą ustąpić do stopnia 1 (CTCAE wersja 4) lub do poziomu wyjściowego przed podaniem badanego leku. Pacjenci, u których toksyczność została przypisana wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej i nie oczekuje się, że ustąpią i spowodują długotrwałe następstwa, takie jak neuropatia po terapii opartej na platynie, mogą się zapisać.
8. Pozytywny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) przy użyciu testu z antygenem powierzchniowym HBV (HBV sAg) lub pozytywny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) przy użyciu kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV lub testu na przeciwciała HCV wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję.
9. Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).
10. Historia alergii na badany składnik leku lub historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne
11. Kobiety karmiące piersią lub ciężarne, o czym świadczy dodatni wynik testu ciążowego z surowicy (minimalna czułość 25 j.m./l lub równoważne jednostki HCG) wykonany w ciągu 14 dni od pierwszej dawki oraz badanie moczu w ciągu 72 godzin od pierwszej dawki.

12. Kobiety w wieku rozrodczym *(WOCBP) niestosujące medycznie akceptowalnych środków antykoncepcji przez cały okres leczenia badanym lekiem i przez co najmniej 23 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (5 okresów półtrwania badanego leku plus 30 dni cyklu owulacyjnego).

    *WOCBP definiuje się jako pacjentki, u których wystąpiła pierwsza miesiączka i które nie zostały poddane skutecznej sterylizacji chirurgicznej (histerektomia, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub które nie są po menopauzie. Okres pomenopauzalny definiuje się jako: brak miesiączki ≥ 12 kolejnych miesięcy bez innej przyczyny lub u kobiet z nieregularnymi miesiączkami i stosujących hormonalną terapię zastępczą (HTZ), udokumentowane stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy > 35 mIU/ml

13. Mężczyźni, którzy nie chcą stosować antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 31 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (5 okresów półtrwania badanego leku plus 90 dni trwania obrotu plemników).
14. Podmioty, które są przymusowo przetrzymywane w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej (np. choroby zakaźnej).