Vztah mezi mutační zátěží tumoru a předpokládanou zátěží neoantigenem u pacientů s pokročilým melanomem nebo rakovinou močového měchýře léčených nivolumabem nebo nivolumabem plus ipilimumabem (CA209-260)

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty musí mít podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas schválený IRB v souladu s regulačními a institucionálními směrnicemi. To je nutné získat před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, které nejsou součástí běžné péče o pacienta.
2. Subjekty musí být ochotné a schopné dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy, biopsie nádorů a další požadavky studie.

3. Patologicky potvrzené lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění dle standardu péče ošetřujícího pracoviště u následujících typů nádorů

   Subjekty s histologicky potvrzeným lokálně pokročilým/neresekovatelným nebo metastatickým melanomem, kteří splňují všechna následující kritéria:

   i. Subjekty podstoupily jakýkoli počet předchozích linií terapie nebo mohou být naivní ii. Pokud byl subjekt léčen předchozí léčbou, musí mít progresi onemocnění nebo být odolný vůči léčbě

   NEBO

   b. Subjekty s histologicky nebo cytologicky potvrzeným lokálně pokročilým/neresekovatelným nebo metastatickým uroteliálním karcinomem (včetně smíšených histologií uroteliálního karcinomu s prvky jiných podtypů) ledvinové pánvičky, močovodu, močového měchýře nebo močové trubice (v tomto protokolu široce označované jako „rakovina močového měchýře“) kteří splňují následující kritéria: i. Subjekty musí mít progresi onemocnění nebo refrakterní onemocnění po předchozí linii terapie. Subjekty musely mít alespoň 1 chemoterapeutický režim na bázi platiny pro léčbu metastatického nebo lokálně pokročilého neresekovatelného onemocnění. Subjekty mohly dostat libovolný počet předchozích linií terapie NEBO

   ii. Subjekty s recidivou onemocnění během 1 roku po neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě rakoviny močového měchýře na bázi platiny.

   NEBO

   iii. Subjekt aktivně odmítá chemoterapii pro léčbu metastatického nebo lokálně pokročilého onemocnění považovaného za standardní léčbu tohoto stadia onemocnění (tj. pacient, u kterého došlo k relapsu > 1 rok po léčbě neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapií), přestože byl zkoušejícím o léčbě informován možnosti. Odmítnutí subjektu musí být zdokumentováno.

4. Subjekty musí mít měřitelné onemocnění pomocí CT skenů nebo MRI podle kritérií RECIST 1.1. Radiografické hodnocení nádoru musí být provedeno do 28 dnů před první dávkou studovaného léku.
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
6. Věk ≥ 18 let.
7. Subjekty musí souhlasit s tím, že umožní získání vzorku nádoru před zahájením léčby ve studii (ve většině případů budou pacienti vyžadovat biopsii nádoru). Toto místo biopsie může být jediným místem měřitelného onemocnění, pokud je místo > 2 cm. Místo biopsie musí, podle názoru zkoušejícího, pravděpodobně poskytnout přijatelný vzorek nádoru pro základní biopsie, jak je popsáno v příloze 4. Je také přijatelné, je-li vzorek nádoru získán excizní biopsií nebo během chirurgického zákroku (tj. pokud byl postup dříve plánován ), za předpokladu, že vzorek nádoru lze zpracovat tak, jak je popsáno v Příloze 4. V případě, že pacient měl vzorek nádoru získán před udělením souhlasu se studií a tento vzorek nádoru je přijatelný pro zpracování, jak je popsáno v Příloze 4 (tj. zmrazený vzorek uložen) a vzorek nádoru byl získán do 60 dnů od zahájení léčby, je to přijatelné a nová biopsie nebude vyžadována.
8. Ochota dodržovat harmonogram studijní návštěvy a zákazy uvedené v tomto protokolu.
9. Očekávané přežití minimálně 4 měsíce.

10. V době 1. dne studie musí mít pacienti alespoň 28 dní před podáním první dávky nivolumabu ukončenou chemoterapii, cílenou terapii, experimentální terapii, jinou imunoterapii, radiační terapii nebo velký chirurgický zákrok (vyžadující celkovou anestezii). Pacienti podstupující menší chirurgické zákroky a biopsie, které nevyžadují celkovou anestezii, mohou začít dostávat studijní terapii, pokud se dostatečně zotaví, jak určí ošetřující zkoušející. Pacienti mohli dříve podstoupit fokální radioterapii pro paliaci izolovaného místa onemocnění, která musí být dokončena alespoň 14 dní před 1. dnem studie.

    Paliativní (omezené pole) radiační terapie je povolena během léčby studovaným lékem (léky), pokud jsou splněna všechna následující kritéria:

    1. Léze zvažovaná pro paliativní záření není cílovou lézí
    2. Radiační léčba se podává 12 týdnů nebo déle po první dávce studovaného léku.
11. Budou posouzeny všechny základní laboratorní požadavky a měly by být získány do 14 dnů od první dávky studovaného léku. Laboratorní hodnoty screeningu musí splňovat následující kritéria:

Bílé krvinky (WBC) ≥ 2000/μl

Neutrofily ≥ 1000/μL

Krevní destičky ≥ 100 x 103/μL

Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl

Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN (nebo rychlost glomerulární filtrace ≥ 40 ml/min)

Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin ≤ 3,0 mg/dl)

AST a ALT ≤ 3 x ULN

Albumin ≥ 3,0 g/dl

Kritéria vyloučení:

1. Aktivní mozkové metastázy nebo leptomeningeální metastázy. Subjekty s léčenými metastázami v mozku jsou způsobilé, pokud splňují všechna následující kritéria:

   1. Musí být alespoň 28 dní od kraniotomie a resekce, stereotaktické radiochirurgie nebo radioterapie celého mozku.
   2. Nesmí mít žádné známky progrese po dobu alespoň 4 týdnů po ukončení léčby a během 28 dnů před první dávkou podání studovaného léku.
   3. Nesmí mít požadavek na imunosupresivní dávky systémových kortikosteroidů (> 10 mg/den ekvivalentů prednisonu) po dobu nejméně 2 týdnů před podáním studovaného léku.
2. Jakákoli závažná nebo nekontrolovaná zdravotní porucha, která podle názoru zkoušejícího může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii, zhoršit schopnost subjektu přijímat protokolární terapii nebo narušit interpretaci výsledků studie.
3. Jiná předchozí malignita aktivní během předchozích 2 let s výjimkou místního nebo orgánově omezeného raného stadia rakoviny, která byla definitivně léčena s kurativním záměrem nebo nevyžaduje léčbu, nevyžaduje pokračující léčbu, nemá žádné známky aktivního onemocnění a má zanedbatelné riziko recidiva, a proto je nepravděpodobné, že by interferovala s cíli studie.
4. Subjekty s aktivním autoimunitním onemocněním, symptomy nebo stavy. Subjekty s vitiligem, diabetem typu I, reziduální hypotyreózou v důsledku autoimunitní tyreoiditidy vyžadující pouze hormonální substituci, asymptomatickým laboratorním průkazem autoimunitního onemocnění (např.: +ANA, +RF, antityreoglobulinové protilátky) nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat při absenci externího spouštěče se mohou zaregistrovat.
5. Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů od první dávky studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky steroidů jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
6. Subjekty, které dostaly předchozí terapii jakoukoli kostimulací T lymfocytů nebo kontrolními cestami, jako je anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, anti-CD137; nebo jiné léky specificky zaměřené na T buňky jsou zakázány. Předchozí léčba BCG je povolena. Předchozí IL-2 je povolen.
7. Všechny toxicity připisované předchozí protinádorové léčbě, jiné než alopecie a únava, musí před podáním studovaného léku vymizet na stupeň 1 (CTCAE verze 4) nebo výchozí hodnotu. Subjekty s toxicitou přisuzovanou předchozí protirakovinné terapii a u kterých se neočekává, že vymizí a vedou k dlouhotrvajícím následkům, jako je neuropatie po terapii na bázi platiny, se mohou zapsat.
8. Pozitivní test na virus hepatitidy B (HBV) pomocí testu povrchového antigenu HBV (HBV sAg) nebo pozitivní test na virus hepatitidy C (HCV) s použitím HCV ribonukleové kyseliny (RNA) nebo testu na protilátky HCV indikující akutní nebo chronickou infekci.
9. Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
10. Anamnéza alergie na složku studovaného léku nebo anamnéza závažné hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku
11. Ženy, které kojí nebo jsou těhotné, o čemž svědčí pozitivní těhotenský test v séru (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) provedený do 14 dnů od první dávky a test moči do 72 hodin po první dávce.

12. Ženy ve fertilním věku *(WOCBP), které nepoužívají lékařsky přijatelný prostředek antikoncepce během studijní léčby a po dobu alespoň 23 týdnů po poslední dávce studijní léčby (5 poločasů hodnoceného léčiva plus 30 dní trvání ovulačního cyklu).

    *WOCBP jsou definovány jako osoby, které prodělaly menarché a které nepodstoupily úspěšnou chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo nejsou postmenopauzální. Postmenopauza je definována jako: amenorea ≥ 12 po sobě jdoucích měsíců bez jiné příčiny nebo u žen s nepravidelnou menstruací a na hormonální substituční terapii (HRT) dokumentovaná hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru > 35 mIU/ml

13. Muži, kteří nejsou ochotni používat antikoncepci během léčby a po dobu alespoň 31 týdnů po poslední dávce studované léčby (5 poločasů hodnoceného léku plus 90 dní trvání obratu spermií).
14. Subjekty, které jsou povinně zadržovány kvůli léčbě buď psychiatrické nebo fyzické (např. infekční choroby) nemoci.