Relatie tussen tumormutatiebelasting en voorspelde neo-antigeenbelasting bij patiënten met gevorderd melanoom of blaaskanker behandeld met nivolumab of nivolumab plus ipilimumab (CA209-260)

Inclusiecriteria:

1. Proefpersonen moeten een door de IRB goedgekeurde schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben ondertekend en gedateerd in overeenstemming met regelgevende en institutionele richtlijnen. Dit moet worden verkregen voordat protocolgerelateerde procedures worden uitgevoerd die geen deel uitmaken van de normale zorg voor proefpersonen.
2. Proefpersonen moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelingsschema's, laboratoriumtests, tumorbiopten en andere vereisten van het onderzoek.

3. Pathologisch bevestigde lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte volgens de zorgstandaard van de behandelende instelling voor de volgende tumortypen

   Proefpersonen met histologisch bevestigd lokaal gevorderd/inoperabel of gemetastaseerd melanoom die aan alle volgende criteria voldoen:

   i. Proefpersonen hebben een willekeurig aantal eerdere therapielijnen ontvangen of kunnen therapienaïef zijn ii. Als de proefpersoon is behandeld met een eerdere lijn van therapie, moeten ze ziekteprogressie hebben gehad of ongevoelig zijn voor behandeling

   OF

   B. Proefpersonen met histologisch of cytologisch bevestigd lokaal gevorderd/inoperabel of gemetastaseerd urotheelcarcinoom (inclusief gemengde histologieën van urotheelcarcinoom met elementen van andere subtypes) van het nierbekken, de urineleider, de blaas of de urethra (in dit protocol algemeen "blaaskanker" genoemd) die voldoen aan de volgende criteria: i. Proefpersonen moeten ziekteprogressie of refractaire ziekte hebben na hun eerdere therapielijn. Proefpersonen moeten ten minste 1 op platina gebaseerd chemotherapieregime hebben gehad voor de behandeling van gemetastaseerde of lokaal gevorderde inoperabele ziekte. Proefpersonen kunnen een willekeurig aantal eerdere therapielijnen hebben ontvangen OF

   ii. Proefpersonen bij wie de ziekte terugkeert binnen 1 jaar na een op platina gebaseerde neoadjuvante of adjuvante therapie voor blaaskanker.

   OF

   iii. De proefpersoon weigert actief chemotherapie voor de behandeling van gemetastaseerde of lokaal gevorderde ziekte die wordt beschouwd als standaardbehandeling voor dit ziektestadium (d.w.z. een patiënt die meer dan 1 jaar na behandeling met neoadjuvante of adjuvante chemotherapie is teruggevallen), ondanks dat hij door de onderzoeker is geïnformeerd over de behandeling opties. De weigering van de proefpersoon moet worden gedocumenteerd.

4. Proefpersonen moeten een meetbare ziekte hebben op basis van CT-scans of MRI volgens de RECIST 1.1-criteria. Radiografische beoordeling van de tumor moet binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel worden uitgevoerd.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1.
6. Leeftijd ≥ 18 jaar.
7. Proefpersonen moeten toestemming geven voor het verkrijgen van een tumormonster voordat de behandeling in het onderzoek wordt gestart (in de meeste gevallen hebben patiënten een tumorbiopsie nodig). Deze biopsieplaats is mogelijk de enige plaats van meetbare ziekte als de plaats > 2 cm is. De plaats van de biopsie moet, naar de mening van de onderzoeker, waarschijnlijk een aanvaardbaar tumormonster opleveren voor kernbiopten zoals beschreven in bijlage 4. Het is ook aanvaardbaar als een tumormonster wordt verkregen door excisiebiopsie of tijdens een operatie (d.w.z. als de procedure eerder was gepland ), op voorwaarde dat het tumormonster kan worden verwerkt zoals beschreven in bijlage 4. In het geval dat een patiënt een tumormonster heeft gekregen voordat hij instemde met het onderzoek en dit tumormonster aanvaardbaar is voor verwerking zoals beschreven in bijlage 4 (d.w.z. ingevroren monster bewaard) en het tumormonster werd verkregen binnen 60 dagen na aanvang van de behandeling, is dit acceptabel en is een nieuwe biopsie niet vereist.
8. Bereidheid om zich te houden aan het studiebezoekschema en de verboden zoals gespecificeerd in dit protocol.
9. Verwachte overleving van minimaal 4 maanden.

10. Op het moment van dag 1 van het onderzoek moeten patiënten ten minste 28 dagen vóór toediening van de eerste dosis nivolumab chemotherapie, gerichte therapie, onderzoekstherapie, andere immunotherapie, bestralingstherapie of een grote operatie (waarvoor algehele anesthesie nodig is) hebben ondergaan. Patiënten die kleine chirurgische ingrepen en biopsieën ondergaan waarvoor geen algemene anesthesie nodig is, kunnen studietherapie krijgen als ze voldoende hersteld zijn, zoals bepaald door de behandelend onderzoeker. Patiënten kunnen eerder focale radiotherapie hebben gekregen voor palliatie van een geïsoleerde ziekteplaats, die ten minste 14 dagen vóór dag 1 van het onderzoek moet zijn voltooid.

    Palliatieve (limited-field) bestralingstherapie is toegestaan ​​tijdens behandeling met studiegeneesmiddel(en), als aan alle volgende criteria wordt voldaan:

    1. De laesie die wordt overwogen voor palliatieve bestraling is geen doellaesie
    2. Stralingsbehandeling wordt 12 weken of langer na hun eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel toegediend.
11. Alle baseline laboratoriumvereisten zullen worden beoordeeld en moeten binnen 14 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel worden verkregen. Screeningslaboratoriumwaarden moeten voldoen aan de volgende criteria:

Witte bloedcellen (WBC's) ≥ 2000/μL

Neutrofielen ≥ 1000/μL

Bloedplaatjes ≥ 100 x 103/μL

Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl

Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN (of glomerulaire filtratiesnelheid ≥ 40 ml/min)

Bilirubine ≤ 1,5 x ULN (behalve proefpersonen met het syndroom van Gilbert die een totaal bilirubine ≤ 3,0 mg/dl moeten hebben)

ASAT en ALAT ≤ 3 x ULN

Albumine ≥ 3,0 g/dL

Uitsluitingscriteria:

1. Actieve hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen. Proefpersonen met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als ze aan alle volgende criteria voldoen:

   1. Moet ten minste 28 dagen geleden zijn sinds craniotomie en resectie, stereotactische radiochirurgie of radiotherapie van de hele hersenen.
   2. Er mag geen bewijs van progressie zijn gedurende ten minste 4 weken nadat de behandeling is voltooid en binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
   3. Moet geen behoefte hebben aan immunosuppressieve doses systemische corticosteroïden (> 10 mg / dag prednison-equivalenten) gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
2. Elke ernstige of ongecontroleerde medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen, het vermogen van de proefpersoon om protocoltherapie te krijgen kan aantasten of de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren.
3. Andere eerdere maligniteiten actief in de afgelopen 2 jaar behalve lokale of orgaangebonden kanker in een vroeg stadium die definitief is behandeld met curatieve intentie of geen behandeling behoeft, geen voortdurende behandeling vereist, geen bewijs heeft van actieve ziekte en een verwaarloosbaar risico heeft op recidief en het is daarom onwaarschijnlijk dat het de eindpunten van het onderzoek verstoort.
4. Onderwerpen met actieve auto-immuunziekte, symptomen of aandoeningen. Proefpersonen met vitiligo, diabetes type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van auto-immune thyreoïditis waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is, asymptomatisch laboratoriumbewijs van auto-immuunziekte (bijv.: +ANA, +RF, antithyroglobuline-antilichamen), of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid trigger mogen inschrijven.
5. Proefpersonen met een aandoening die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalent) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of lokale steroïden en bijniervervangende steroïden zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
6. Proefpersonen die eerder zijn behandeld met T-cel co-stimulatie of checkpointroutes zoals anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, anti-CD137; of andere medicijnen die specifiek op T-cellen zijn gericht, zijn verboden. Voorafgaande therapie met BCG is toegestaan. Eerdere IL-2 is toegestaan.
7. Alle toxiciteiten die worden toegeschreven aan eerdere antikankertherapie anders dan alopecia en vermoeidheid moeten zijn verminderd tot graad 1 (CTCAE versie 4) of baseline voordat het onderzoeksgeneesmiddel wordt toegediend. Proefpersonen met toxiciteiten die worden toegeschreven aan eerdere antikankertherapie en waarvan niet wordt verwacht dat ze verdwijnen en resulteren in langdurige gevolgen zoals neuropathie na therapie op basis van platina, mogen zich inschrijven.
8. Positieve test op hepatitis B-virus (HBV) met behulp van HBV-oppervlakteantigeentest (HBV sAg) of positieve test op hepatitis C-virus (HCV) met behulp van HCV-ribonucleïnezuur (RNA) of HCV-antilichaamtest wijst op acute of chronische infectie.
9. Bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).
10. Voorgeschiedenis van allergie voor de studiegeneesmiddelcomponent of voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam
11. Vrouwen die borstvoeding geven of zwanger zijn, zoals blijkt uit een positieve serumzwangerschapstest (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente HCG-eenheden) binnen 14 dagen na de eerste dosering en urinetest binnen 72 uur na de eerste dosering.

12. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd *(WOCBP) die geen medisch aanvaardbare vorm van anticonceptie gebruiken tijdens de studiebehandeling en gedurende ten minste 23 weken na de laatste dosis van de studiebehandeling (5 halfwaardetijden van het studiegeneesmiddel plus 30 dagen duur van de ovulatoire cyclus).

    *WOCBP wordt gedefinieerd als degenen die menarche hebben doorgemaakt en die geen succesvolle chirurgische sterilisatie hebben ondergaan (hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie) of die niet postmenopauzaal zijn. Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als: Amenorroe ≥ 12 opeenvolgende maanden zonder andere oorzaak, of Voor vrouwen met een onregelmatige menstruatie en hormoonvervangingstherapie (HRT), een gedocumenteerd serum follikelstimulerend hormoon (FSH)-gehalte > 35 mIE/ml

13. Mannelijke proefpersonen die geen anticonceptie willen gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 31 weken na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling (5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel plus 90 dagen duur van spermaturnover).
14. Proefpersonen die gedwongen worden vastgehouden voor behandeling van een psychiatrische of lichamelijke (bijvoorbeeld infectieziekte) ziekte.