Взаимосвязь между нагрузкой мутаций опухоли и прогнозируемой нагрузкой неоантигена у пациентов с прогрессирующей меланомой или раком мочевого пузыря, получавших лечение ниволумабом или ниволумабом плюс ипилимумаб (CA209-260)

Критерии включения:

1. Субъекты должны были подписать и датировать одобренное IRB письменное информированное согласие в соответствии с нормативными и институциональными рекомендациями. Это должно быть получено до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, которые не являются частью обычного ухода за субъектом.
2. Субъекты должны быть готовы и в состоянии соблюдать запланированные визиты, график лечения, лабораторные анализы, биопсию опухоли и другие требования исследования.

3. Патологически подтвержденное местно-распространенное или метастатическое заболевание в соответствии со стандартом лечения в лечебном учреждении для следующих типов опухолей

   Субъекты с гистологически подтвержденной местно-распространенной/нерезектабельной или метастатической меланомой, которые соответствуют всем следующим критериям:

   я. Субъекты ранее получали любое количество линий терапии или могут быть ранее не получавшими лечения ii. Если субъект лечился предыдущей линией терапии, у него должно быть прогрессирование заболевания или рефрактерность к лечению.

   ИЛИ

   б. Субъекты с гистологически или цитологически подтвержденной местно-распространенной/неоперабельной или метастатической уротелиальной карциномой (включая смешанную гистологию уротелиальной карциномы с элементами других подтипов) почечной лоханки, мочеточника, мочевого пузыря или уретры (в данном протоколе широко именуемые «рак мочевого пузыря») которые соответствуют следующим критериям: i. У субъектов должно быть прогрессирование заболевания или рефрактерное заболевание после предыдущей линии терапии. Субъекты должны пройти как минимум 1 курс химиотерапии на основе платины для лечения метастатического или местно-распространенного нерезектабельного заболевания. Субъекты могли получить любое количество предшествующих линий терапии ИЛИ

   II. Субъекты с рецидивом заболевания в течение 1 года после неоадъювантной или адъювантной терапии рака мочевого пузыря на основе платины.

   ИЛИ

   III. Субъект активно отказывается от химиотерапии для лечения метастатического или местно-распространенного заболевания, рассматриваемого как стандартное лечение для этой стадии заболевания (т.е. пациент, у которого рецидив >1 года после лечения неоадъювантной или адъювантной химиотерапией), несмотря на то, что исследователь проинформировал его о лечении. параметры. Отказ субъекта должен быть задокументирован.

4. Субъекты должны иметь измеримое заболевание с помощью КТ или МРТ в соответствии с критериями RECIST 1.1. Рентгенографическую оценку опухоли необходимо провести в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
5. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-1.
6. Возраст ≥ 18 лет.
7. Субъекты должны дать согласие на получение образца опухоли до начала лечения в рамках исследования (в большинстве случаев пациентам потребуется биопсия опухоли). Этот участок биопсии может быть единственным участком поддающегося измерению заболевания, если участок > 2 см. Место биопсии должно, по мнению исследователя, иметь приемлемый образец опухоли для биопсии, как описано в Приложении 4. Также приемлемо, если образец опухоли получен путем эксцизионной биопсии или во время операции (т. е. если процедура была запланирована ранее). ), при условии, что образец опухоли можно обработать, как описано в Приложении 4. В случае, если у пациента был получен образец опухоли до того, как он дал согласие на участие в исследовании, и этот образец опухоли приемлем для обработки, как описано в Приложении 4 (т.е. хранится замороженный образец) и образец опухоли был получен в течение 60 дней после начала лечения, это допустимо, и новая биопсия не потребуется.
8. Готовность придерживаться графика учебных визитов и запретов, указанных в данном протоколе.
9. Ожидаемая выживаемость не менее 4 месяцев.

10. На момент 1-го дня исследования пациенты должны пройти химиотерапию, таргетную терапию, экспериментальную терапию, другую иммунотерапию, лучевую терапию или серьезное хирургическое вмешательство (требующее общей анестезии) по крайней мере за 28 дней до введения первой дозы ниволумаба. Пациенты, подвергающиеся небольшим хирургическим вмешательствам и биопсии, не требующие общей анестезии, могут начать получать исследуемую терапию, если они в достаточной степени восстановятся, как это будет определено лечащим исследователем. Пациенты, возможно, ранее получали фокальную лучевую терапию для паллиативного лечения изолированного очага заболевания, которая должна быть завершена не менее чем за 14 дней до 1-го дня исследования.

    Паллиативная лучевая терапия (ограниченного поля) разрешена во время лечения исследуемым препаратом (препаратами), если соблюдены все следующие критерии:

    1. Поражение, рассматриваемое для паллиативного облучения, не является целевым поражением.
    2. Лучевую терапию проводят через 12 недель или дольше после первой дозы исследуемого препарата.
11. Все исходные лабораторные требования будут оценены и должны быть получены в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата. Скрининговые лабораторные значения должны соответствовать следующим критериям:

Лейкоциты (лейкоциты) ≥ 2000/мкл

Нейтрофилы ≥ 1000/мкл

Тромбоциты ≥ 100 x 103/мкл

Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл

Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN (или скорость клубочковой фильтрации ≥ 40 мл/мин)

Билирубин ≤ 1,5 x ULN (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть ≤ 3,0 мг/дл)

АСТ и АЛТ ≤ 3 х ВГН

Альбумин ≥ 3,0 г/дл

Критерий исключения:

1. Активные метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы. Субъекты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право, если они соответствуют всем следующим критериям:

   1. Должно пройти не менее 28 дней после краниотомии и резекции, стереотаксической радиохирургии или лучевой терапии всего мозга.
   2. Не должно быть признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель после завершения лечения и в течение 28 дней до введения первой дозы исследуемого препарата.
   3. Не должно быть потребности в иммуносупрессивных дозах системных кортикостероидов (> 10 мг/день в эквиваленте преднизолона) в течение как минимум 2 недель до введения исследуемого препарата.
2. Любое серьезное или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, ухудшить способность субъекта получать протокольную терапию или помешать интерпретации результатов исследования.
3. Другое предшествовавшее злокачественное новообразование, активное в течение предыдущих 2 лет, за исключением локального или ограниченного органа на ранней стадии рака, который был окончательно вылечен с целью излечения или не требует лечения, не требует постоянного лечения, не имеет признаков активного заболевания и имеет незначительный риск повторение и, следовательно, вряд ли повлияет на конечные точки исследования.
4. Субъекты с активным аутоиммунным заболеванием, симптомами или состояниями. Субъекты с витилиго, диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного тиреоидита, требующим только заместительной гормональной терапии, бессимптомными лабораторными признаками аутоиммунного заболевания (например, +ANA, +RF, антитиреоглобулиновые антитела) или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего воздействия. триггеру разрешено регистрироваться.
5. Субъекты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата. Ингаляционные или местные стероиды, а также дозы стероидов для замещения надпочечников разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
6. Субъекты, которые ранее получали терапию любыми путями костимуляции Т-клеток или контрольными точками, такими как анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CTLA-4, анти-CD137; или другие лекарства, специально нацеленные на Т-клетки, запрещены. Допускается предшествующая терапия БЦЖ. Приор Ил-2 разрешен.
7. Все проявления токсичности, связанные с предшествующей противораковой терапией, за исключением алопеции и утомляемости, должны были снизиться до степени 1 (CTCAE версии 4) или до исходного уровня до введения исследуемого препарата. Субъектам с токсичностью, связанной с предшествующей противораковой терапией, которые, как ожидается, не исчезнут и не приведут к длительным последствиям, таким как невропатия, после терапии на основе платины, разрешается регистрироваться.
8. Положительный тест на вирус гепатита B (HBV) с использованием теста на поверхностный антиген HBV (HBV sAg) или положительный тест на вирус гепатита C (HCV) с использованием рибонуклеиновой кислоты (РНК) HCV или тест на антитела к HCV, указывающий на острую или хроническую инфекцию.
9. Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
10. В анамнезе аллергия на исследуемый компонент препарата или в анамнезе тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело
11. Женщины, кормящие грудью или беременные, о чем свидетельствует положительный тест на беременность в сыворотке крови (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ), проведенный в течение 14 дней после первого приема, и анализ мочи в течение 72 часов после первого приема.

12. Женщины детородного возраста *(WOCBP), не использующие приемлемые с медицинской точки зрения средства контрацепции на протяжении всего периода исследуемого лечения и в течение не менее 23 недель после приема последней дозы исследуемого препарата (5 периодов полувыведения исследуемого препарата плюс 30 дней продолжительности овуляторного цикла).

    * WOCBP определяется как те, у кого наступило менархе, но которые не прошли успешную хирургическую стерилизацию (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия) или не находятся в постменопаузе. Постменопауза определяется как: Аменорея ≥ 12 месяцев подряд без другой причины или Для женщин с нерегулярным менструальным циклом и на заместительной гормональной терапии (ЗГТ) документально подтвержденный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке > 35 мМЕ/мл

13. Субъекты мужского пола, которые не желают использовать противозачаточные средства во время лечения и в течение как минимум 31 недели после последней дозы исследуемого препарата (5 периодов полувыведения исследуемого препарата плюс 90 дней продолжительности оборота спермы).
14. Субъекты, принудительно задержанные для лечения психического или физического (например, инфекционного заболевания) заболевания.