Suhde kasvaimen mutaatiotaakan ja ennustetun neoantigeenitaakan välillä potilailla, joilla on pitkälle edennyt melanooma tai virtsarakon syöpä, joita hoidetaan nivolumabilla tai Nivolumab Plus Ipilimumabilla (CA209-260)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Tutkittavien on oltava allekirjoittaneet ja päivättävät IRB:n hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumus säännösten ja laitosten ohjeiden mukaisesti. Tämä on hankittava ennen sellaisten protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, jotka eivät ole osa normaalia hoitoa.
2. Tutkittavien on oltava halukkaita ja kyettävä noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitoaikataulua, laboratoriotutkimuksia, kasvainbiopsioita ja muita tutkimuksen vaatimuksia.

3. Patologisesti vahvistettu paikallisesti edennyt tai metastaattinen sairaus hoitavan laitoksen hoitostandardin mukaan seuraavissa kasvaintyypeissä

   Potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu paikallisesti edennyt/leikkauskelvoton tai metastaattinen melanooma, jotka täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:

   i. Koehenkilöt ovat saaneet mitä tahansa aikaisempaa hoitolinjaa tai he voivat olla aiemmin hoitamattomia ii. Jos potilasta on hoidettu aikaisemmalla hoitolinjalla, hänellä on täytynyt olla sairauden eteneminen tai he eivät ole hoitoon kykeneviä

   TAI

   b. Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu munuaisaltaan, virtsanjohtimen, virtsarakon tai virtsaputken paikallisesti edennyt/leikkauskelvoton tai metastaattinen uroteelisyövä (mukaan lukien uroteelisyövän sekahistologia ja muiden alatyyppien elementtejä) (jota kutsutaan tässä protokollassa yleisesti "virtsarakon syöpään") jotka täyttävät seuraavat kriteerit: i. Koehenkilöillä on oltava sairauden eteneminen tai taudin hoitoon reagoimaton sairaus aiemman hoitolinjan jälkeen. Koehenkilöillä on täytynyt olla vähintään yksi platinapohjainen kemoterapia-ohjelma metastaattisen tai paikallisesti edenneen ei-leikkauskelvottoman taudin hoitoon. Kohteet ovat saattaneet saada minkä tahansa määrän aikaisempia hoitolinjoja TAI

   ii. Potilaat, joilla sairaus uusiutuu 1 vuoden sisällä platinapohjaisesta neoadjuvantti- tai adjuvanttihoidosta virtsarakon syöpää varten.

   TAI

   iii. Potilas kieltäytyy aktiivisesti kemoterapiasta metastaattisen tai paikallisesti edenneen sairauden hoitoon, jota pidetään tämän sairausvaiheen standardihoitona (eli potilas, joka on uusiutunut > 1 vuoden neoadjuvantti- tai adjuvanttikemoterapiahoidon jälkeen), vaikka tutkija on ilmoittanut hänelle hoidosta. vaihtoehtoja. Tutkittavan kieltäytyminen on dokumentoitava.

4. Koehenkilöillä on oltava mitattavissa oleva sairaus CT-skannauksilla tai MRI:llä RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti. Radiologinen kasvainarviointi on suoritettava 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
5. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1.
6. Ikä ≥ 18 vuotta.
7. Koehenkilöiden on hyväksyttävä kasvainnäytteen ottaminen ennen hoidon aloittamista tutkimuksessa (useimmissa tapauksissa potilaat tarvitsevat kasvainbiopsian). Tämä biopsiakohta voi olla ainoa mitattavissa oleva sairauskohta, jos kohta on > 2 cm. Biopsiapaikan on tutkijan mielestä todennäköisesti saatava hyväksyttävä kasvainnäyte ydinbiopsiaa varten, kuten liitteessä 4 on kuvattu. Se on myös hyväksyttävä, jos kasvainnäyte otetaan leikkausbiopsialla tai leikkauksen aikana (eli jos toimenpide oli suunniteltu aiemmin ), edellyttäen, että kasvainnäyte voidaan käsitellä liitteessä 4 kuvatulla tavalla. Siinä tapauksessa, että potilaalta on otettu kasvainnäyte ennen tutkimukseen suostumusta ja tämä kasvainnäyte on hyväksyttävä liitteen 4 mukaiseen käsittelyyn (ts. pakastettu näyte säilytetty) ja kasvainnäyte on otettu 60 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta, tämä on hyväksyttävää eikä uutta biopsiaa tarvita.
8. Halukkuus noudattaa tässä pöytäkirjassa määriteltyä opintokäyntiaikataulua ja kieltoja.
9. Odotettu elinikä vähintään 4 kuukautta.

10. Tutkimuspäivänä 1 potilailla on oltava kemoterapia, kohdennettu hoito, tutkimushoito, muu immunoterapia, sädehoito tai suuri leikkaus (joka vaatii yleisanestesian) vähintään 28 päivää ennen ensimmäisen nivolumabiannoksen antamista. Potilaat, joille tehdään pieniä kirurgisia toimenpiteitä ja biopsiat, jotka eivät vaadi yleisanestesiaa, voivat aloittaa tutkimushoidon, jos he ovat toipuneet riittävästi hoitavan tutkijan määrittelemällä tavalla. Potilaat ovat saattaneet saada aiempaa fokaalista sädehoitoa yksittäisen sairauskohdan lievittämiseksi, mikä on saatava päätökseen vähintään 14 päivää ennen tutkimuksen ensimmäistä päivää.

    Palliatiivinen (rajoitetun kentän) sädehoito on sallittu tutkimuslääkehoidon aikana, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

    1. Palliatiivisessa säteilyssä harkittava vaurio ei ole kohdeleesio
    2. Sädehoitoa annetaan vähintään 12 viikkoa ensimmäisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
11. Kaikki lähtötason laboratoriovaatimukset arvioidaan ja ne tulee saada 14 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta. Seulontalaboratorioarvojen on täytettävä seuraavat kriteerit:

Valkosolut (WBC) ≥ 2000/μl

Neutrofiilit ≥ 1000/μL

Verihiutaleet ≥ 100 x 103/μl

Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl

Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN (tai glomerulussuodatusnopeus ≥ 40 ml/min)

Bilirubiini ≤ 1,5 x ULN (paitsi Gilbertin oireyhtymäpotilaat, joiden kokonaisbilirubiinin on oltava ≤ 3,0 mg/dl)

AST ja ALT ≤ 3 x ULN

Albumiini ≥ 3,0 g/dl

Poissulkemiskriteerit:

1. Aktiiviset aivometastaasit tai leptomeningeaaliset metastaasit. Koehenkilöt, joilla on hoidettuja aivometastaaseja, ovat kelvollisia, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:

   1. Kraniotomiasta ja resektiosta, stereotaktisesta radiokirurgiasta tai kokoaivojen sädehoidosta on kulunut vähintään 28 päivää.
   2. Sillä ei saa olla merkkejä etenemisestä vähintään 4 viikkoon hoidon päättymisen jälkeen ja 28 päivää ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta.
   3. Systeemisten kortikosteroidien immunosuppressiivisia annoksia (> 10 mg/vrk prednisoniekvivalenttia) ei tarvitse tarvita vähintään 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen antamista.
2. Mikä tahansa vakava tai hallitsematon lääketieteellinen häiriö, joka tutkijan näkemyksen mukaan voi lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä, ​​heikentää tutkittavan kykyä saada protokollahoitoa tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa.
3. Muu aiempi pahanlaatuinen kasvain, joka on ollut aktiivinen viimeisten 2 vuoden aikana, paitsi paikallinen tai elinrajoitteinen varhaisen vaiheen syöpä, joka on lopullisesti hoidettu parantavalla tarkoituksella tai joka ei vaadi hoitoa, ei vaadi jatkuvaa hoitoa, jolla ei ole merkkejä aktiivisesta sairaudesta ja jolla on mitätön riski toistuminen, ja siksi se ei todennäköisesti häiritse tutkimuksen päätepisteitä.
4. Potilaat, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus, -oireita tai -tiloja. Potilaat, joilla on vitiligo, tyypin I diabetes, autoimmuunisesta kilpirauhastulehduksesta johtuva jäännös kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvausta, oireeton laboratoriotodistus autoimmuunisairaudesta (esim.: +ANA, +RF, antityreoglobuliinivasta-aineet) tai tilat, joiden ei odoteta uusiutuvan ulkoisen lääkkeen puuttuessa triggerillä on lupa ilmoittautua.
5. Koehenkilöt, joilla on tila, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäinen prednisonia ekvivalentti) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaavat steroidiannokset ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.
6. Kohteet, jotka ovat saaneet aiempaa hoitoa millä tahansa T-solujen yhteisstimulaatiolla tai tarkistuspistereiteillä, kuten anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, anti-CD137; tai muut erityisesti T-soluihin kohdistuvat lääkkeet ovat kiellettyjä. Aiempi BCG-hoito on sallittu. Aikaisempi IL-2 on sallittu.
7. Kaikkien aiemmasta syövänvastaisesta hoidosta johtuvan toksisuuden, paitsi hiustenlähtöön ja väsymykseen, on täytynyt hävitä asteeseen 1 (CTCAE-versio 4) tai lähtötasoon ennen tutkimuslääkkeen antamista. Koehenkilöt, joilla on aikaisemman syövänvastaisen hoidon aiheuttamia toksisuuksia ja joiden ei odoteta paranevan ja johtavan pitkiin seurauksiin, kuten neuropatiaan platinapohjaisen hoidon jälkeen, voivat ilmoittautua.
8. Positiivinen testi hepatiitti B -virukselle (HBV) HBV-pinta-antigeenitestillä (HBV sAg) tai positiivinen hepatiitti C -viruksen (HCV) testi käyttämällä HCV-ribonukleiinihappoa (RNA) tai HCV-vasta-ainetestiä, joka osoittaa akuutin tai kroonisen infektion.
9. Tunnettu positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) varalta.
10. Aiempi allergia tutkimuslääkkeen aineosalle tai vakava yliherkkyysreaktio jollekin monoklonaaliselle vasta-aineelle
11. Imettävät naiset tai raskaana olevat naiset, joista on osoituksena positiivinen seerumin raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaava HCG-yksikkö), joka on tehty 14 päivän kuluessa ensimmäisestä annoksesta ja virtsatesti 72 tunnin kuluessa ensimmäisestä annoksesta.

12. Hedelmällisessä iässä olevat naiset * (WOCBP), jotka eivät käytä lääketieteellisesti hyväksyttäviä ehkäisykeinoja koko tutkimushoidon ajan ja vähintään 23 viikon ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen (5 tutkimuslääkkeen puoliintumisaikaa plus 30 päivän ovulaation kesto).

    *WOCBP määritellään henkilöiksi, joilla on ollut kuukautiset ja joille ei ole tehty onnistunutta kirurgista sterilointia (kohdunpoisto, molemminpuolinen munanjohdinligaatio tai molemminpuolinen munanpoisto) tai jotka eivät ole postmenopausaalisessa. Postmenopausaali määritellään seuraavasti: Amenorrea ≥ 12 peräkkäistä kuukautta ilman muuta syytä tai naisille, joilla on epäsäännölliset kuukautiset ja jotka saavat hormonikorvaushoitoa (HRT), dokumentoitu seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) taso > 35 mIU/ml

13. Mieshenkilöt, jotka eivät ole halukkaita käyttämään ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään 31 viikon ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen (5 tutkimuslääkkeen puoliintumisaikaa plus 90 päivän siittiöiden vaihtuvuus).
14. Kohteet, jotka on pakollisesti vangittu joko psykiatrisen tai fyysisen sairauden (esim. tartuntataudin) hoitoon.