Forholdet mellem tumormutationsbyrde og forudsagt neoantigenbyrde hos patienter med avanceret melanom eller blærekræft behandlet med Nivolumab eller Nivolumab Plus Ipilimumab (CA209-260)

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersoner skal have underskrevet og dateret et IRB godkendt skriftligt informeret samtykke i overensstemmelse med lovgivningsmæssige og institutionelle retningslinjer. Dette skal indhentes før udførelse af protokolrelaterede procedurer, der ikke er en del af normal patientpleje.
2. Forsøgspersonerne skal være villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests, tumorbiopsier og andre krav i undersøgelsen.

3. Patologisk bekræftet lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom i henhold til den behandlende institutions standard for pleje af følgende tumortyper

   Forsøgspersoner med histologisk bekræftet lokalt fremskreden/ikke-opererbart eller metastatisk melanom, som opfylder alle følgende kriterier:

   jeg. Forsøgspersoner har modtaget et hvilket som helst antal tidligere behandlingslinjer eller kan være behandlingsnaive ii. Hvis forsøgspersonen er blevet behandlet med en tidligere behandlingslinje, skal de have haft sygdomsprogression eller være refraktære over for behandling

   ELLER

   b. Forsøgspersoner med histologisk eller cytologisk bekræftet lokalt fremskreden/ikke-opererbar eller metastatisk urothelial carcinom (herunder blandede histologier af urothelial carcinom med elementer af andre undertyper) af nyrebækkenet, urinlederen, blæren eller urinrøret (omtalt bredt i denne cancerprotokol) som "blæren" som opfylder følgende kriterier: i. Forsøgspersoner skal have sygdomsprogression eller refraktær sygdom efter deres tidligere behandlingslinje. Forsøgspersonerne skal have haft mindst 1 platinbaseret kemoterapiregime til behandling af metastatisk eller lokalt fremskreden uoperabel sygdom. Forsøgspersoner kan have modtaget et hvilket som helst antal tidligere behandlingslinjer ELLER

   ii. Personer med tilbagevendende sygdom inden for 1 år efter en platinbaseret neoadjuverende eller adjuverende behandling for blærekræft.

   ELLER

   iii. Forsøgspersonen afviser aktivt kemoterapi til behandling af metastatisk eller lokalt fremskreden sygdom, der betragtes som standardbehandling for dette sygdomsstadium (dvs. en patient, der har fået tilbagefald >1 år efter behandling med neoadjuverende eller adjuverende kemoterapi), på trods af at han er informeret af investigator om behandlingen muligheder. Forsøgspersonens afslag skal dokumenteres.

4. Forsøgspersoner skal have målbar sygdom ved CT-scanninger eller MR i henhold til RECIST 1.1-kriterier. Radiografisk tumorvurdering skal udføres inden for 28 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1.
6. Alder ≥ 18 år.
7. Forsøgspersonerne skal give samtykke til at tillade erhvervelse af tumorprøver før behandlingen påbegyndes (i de fleste tilfælde vil patienter kræve en tumorbiopsi). Dette biopsisted kan være det eneste sted for målbar sygdom, hvis stedet er > 2 cm. Biopsistedet skal efter investigators mening sandsynligvis give acceptabel tumorprøve til kernebiopsier som beskrevet i bilag 4. Det er også acceptabelt, hvis tumorprøven er opnået ved excisionsbiopsi eller under operation (dvs. hvis proceduren tidligere var planlagt ), forudsat at tumorprøven kan behandles som beskrevet i appendiks 4. I det tilfælde, at en patient fik en tumorprøve erhvervet før samtykke til undersøgelsen, og denne tumorprøve er acceptabel til behandling som beskrevet i appendiks 4 (dvs. frosset prøve opbevaret), og tumorprøven blev erhvervet inden for 60 dage efter behandlingsstart, er dette acceptabelt, og en ny biopsi vil ikke være påkrævet.
8. Villighed til at overholde studiebesøgsplanen og forbud som specificeret i denne protokol.
9. Forventet overlevelse på mindst 4 måneder.

10. På tidspunktet for dag 1 af undersøgelsen skal patienterne have afsluttet kemoterapi, målrettet terapi, forsøgsbehandling, anden immunterapi, strålebehandling eller større operation (der kræver generel anæstesi) mindst 28 dage før administration af den første dosis nivolumab. Patienter, der gennemgår mindre kirurgiske indgreb og biopsier, som ikke kræver generel anæstesi, kan begynde at modtage undersøgelsesterapi, hvis de er tilstrækkeligt restituerede som bestemt af den behandlende investigator. Patienter kan have modtaget forudgående fokal strålebehandling til lindring af et isoleret sygdomssted, som skal være afsluttet mindst 14 dage før dag 1 af undersøgelsen.

    Palliativ (begrænset felt) strålebehandling er tilladt under behandling med forsøgslægemidler, hvis alle følgende kriterier er opfyldt:

    1. Den læsion, der overvejes til palliativ stråling, er ikke en mållæsion
    2. Strålebehandling administreres 12 uger eller mere efter deres første dosis af undersøgelseslægemidlet.
11. Alle baseline laboratoriekrav vil blive vurderet og bør opnås inden for 14 dage efter den første dosis af forsøgslægemidlet. Screeningslaboratorieværdier skal opfylde følgende kriterier:

Hvide blodlegemer (WBC'er) ≥ 2000/μL

Neutrofiler ≥ 1000/μL

Blodplader ≥ 100 x 103/μL

Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL

Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN (eller glomerulær filtrationshastighed ≥ 40 ml/min.)

Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (undtagen forsøgspersoner med Gilberts syndrom, som skal have total bilirubin ≤ 3,0 mg/dL)

AST og ALT ≤ 3 x ULN

Albumin ≥ 3,0 g/dL

Ekskluderingskriterier:

1. Aktive hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser. Forsøgspersoner med behandlede hjernemetastaser er kvalificerede, hvis de opfylder alle følgende kriterier:

   1. Skal være mindst 28 dage siden kraniotomi og resektion, stereotaktisk strålekirurgi eller helhjernestrålebehandling.
   2. Må ikke have tegn på progression i mindst 4 uger efter behandlingen er afsluttet og inden for 28 dage før første dosis af forsøgslægemidlet.
   3. Må ikke have behov for immunsuppressive doser af systemiske kortikosteroider (> 10 mg/dag prednison-ækvivalenter) i mindst 2 uger før administration af studielægemidlet.
2. Enhver alvorlig eller ukontrolleret medicinsk lidelse, der efter investigatorens mening kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler, forringe forsøgspersonens evne til at modtage protokolbehandling eller forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater.
3. Anden tidligere malignitet, der er aktiv inden for de foregående 2 år, bortset fra lokal eller organbegrænset kræft i tidligt stadie, som er blevet endeligt behandlet med helbredende hensigter eller ikke kræver behandling, ikke kræver igangværende behandling, har ingen tegn på aktiv sygdom og har en ubetydelig risiko for tilbagefald og er derfor usandsynligt at interferere med undersøgelsens endepunkter.
4. Personer med aktiv autoimmun sygdom, symptomer eller tilstande. Personer med vitiligo, type I-diabetes, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun thyroiditis, der kun kræver hormonudskiftning, asymptomatiske laboratoriebeviser for autoimmun sygdom (f. trigger er tilladt at tilmelde sig.
5. Individer med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter første dosis af undersøgelseslægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider og adrenal erstatningssteroiddoser er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
6. Forsøgspersoner, der har modtaget tidligere terapi med en hvilken som helst T-celle-co-stimulering eller checkpoint-veje, såsom anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, anti-CD137; eller andre lægemidler, der er specifikt rettet mod T-celler, er forbudt. Forudgående behandling med BCG er tilladt. Tidligere IL-2 er tilladt.
7. Alle toksiciteter, der tilskrives tidligere anti-cancerterapi, bortset fra alopeci og træthed, skal være forsvundet til grad 1 (CTCAE version 4) eller baseline før administration af undersøgelseslægemidlet. Forsøgspersoner med toksicitet, der tilskrives tidligere anti-cancerterapi, og som ikke forventes at forsvinde og resultere i langvarige følgesygdomme såsom neuropati efter platinbaseret behandling, har tilladelse til at tilmelde sig.
8. Positiv test for hepatitis B-virus (HBV) ved brug af HBV-overfladeantigen (HBV sAg)-test eller positiv test for hepatitis C-virus (HCV) ved brug af HCV-ribonukleinsyre (RNA) eller HCV-antistoftest, der indikerer akut eller kronisk infektion.
9. Kendt historie med testning positiv for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS).
10. Anamnese med allergi over for undersøgelse af lægemiddelkomponent eller historie med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof
11. Kvinder, der ammer eller er gravide, som dokumenteret ved positiv serumgraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af HCG) udført inden for 14 dage efter første dosering og urintest inden for 72 timer efter første dosis.

12. Kvinder i den fødedygtige alder *(WOCBP), der ikke bruger en medicinsk acceptabel præventionsmetode under hele undersøgelsesbehandlingen og i mindst 23 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen (5 halveringstider af undersøgelseslægemidlet plus 30 dages varighed af ægløsningscyklus).

    *WOCBP er defineret som dem, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral oophorektomi) eller ikke er postmenopausal. Postmenopausal er defineret som: Amenoré ≥ 12 på hinanden følgende måneder uden anden årsag, eller For kvinder med uregelmæssige menstruationer og i hormonsubstitutionsbehandling (HRT), et dokumenteret serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau > 35 mIU/ml

13. Mandlige forsøgspersoner, som ikke er villige til at bruge prævention under behandlingen og i mindst 31 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen (5 halveringstider af undersøgelseslægemidlet plus 90 dages varighed af sædomsætning).
14. Forsøgspersoner, der er tvangsfængslet for behandling af enten en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. infektionssygdom) sygdom.