Un essai contrôlé randomisé pour étudier les interactions médicamenteuses possibles entre le clobazam et le cannabidiol
Une étude de phase 2, à double insu, randomisée et contrôlée par placebo pour étudier les interactions médicamenteuses possibles entre le clobazam et le cannabidiol (GWP42003-P)
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Barcelona, Espagne, 08036
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Barcelona, Espagne, 08035
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Birmingham, Royaume-Uni, B15 2FG
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Brighton, Royaume-Uni, BN2 5BE
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Leeds, Royaume-Uni, LS1 3EX
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Salford, Royaume-Uni, M6 8HD
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critères d'inclusion clés :
- Le participant doit avoir souffert d'épilepsie, tel que déterminé par l'investigateur, et doit avoir pris du CLB.
- Le participant doit avoir eu une imagerie par résonance magnétique / tomographie informatisée documentée du cerveau excluant une affection neurologique progressive.
- Le participant doit avoir subi au moins 1 crise de n'importe quel type (c'est-à-dire convulsive : tonico-clonique, tonique, clonique, atonique ; focale : crises focales avec rétention de conscience et une composante motrice, crises focales avec troubles de la conscience, crises focales évoluant vers des crises bilatérales généralisation secondaire) dans les 2 mois précédant la randomisation.
- Le participant doit avoir pris du CLB et pas plus de 2 autres médicaments antiépileptiques (DEA) au cours de l'essai.
- Les AED, y compris les CLB, doivent avoir été stables pendant 4 semaines avant le dépistage et le régime doit être resté stable pendant toute la durée de la phase en aveugle du test.
- L'intervention avec stimulation du nerf vague et/ou régime cétogène doit être stable pendant 4 semaines avant la ligne de base et le participant/soignant doit avoir été disposé à maintenir un régime stable tout au long de la phase en aveugle de l'étude.
Critères d'exclusion clés :
- Le participant avait des conditions médicales instables cliniquement significatives autres que l'épilepsie.
- Les participants étaient sous CLB à des doses supérieures à 20 mg par jour.
- Participants prenant le CLB par intermittence comme médicament de secours.
- Le participant avait des antécédents de symptômes liés à une baisse de la pression artérielle due à des changements posturaux (par exemple, étourdissements, étourdissements, vision floue, palpitations, faiblesse, syncope).
- Le participant avait des antécédents de comportement suicidaire ou d'idées suicidaires de type 4 ou 5 sur l'échelle d'évaluation de la gravité du suicide de Columbia au cours du dernier mois ou lors du dépistage.
- Le participant a présenté des symptômes cliniquement pertinents ou une maladie cliniquement significative au cours des 4 semaines précédant le dépistage ou l'inscription, autre que l'épilepsie.
- Le participant avait consommé de l'alcool au cours des 7 jours précédant l'inscription et n'était pas disposé à s'abstenir pendant la phase en aveugle du parcours.
- Le participant consommait actuellement ou a consommé par le passé du cannabis récréatif ou médical, ou des médicaments à base de cannabinoïdes synthétiques (y compris le Sativex®) dans les 3 mois précédant l'entrée à l'essai.
- Le participant avait des antécédents connus ou soupçonnés d'abus de drogue ou de dépendance.
- Le participant n'était pas disposé à s'abstenir de cannabis récréatif ou médical, ou de médicaments à base de cannabinoïdes synthétiques (y compris le Sativex) pendant la durée de l'étude.
- Le participant a consommé du pamplemousse ou du jus de pamplemousse 7 jours avant l'inscription et n'était pas disposé à s'abstenir de boire du jus de pamplemousse dans les 7 jours suivant les visites pharmacocinétiques.
- Le participant avait une hypersensibilité connue ou suspectée aux cannabinoïdes ou à l'un des excipients de l'IMP, par exemple, l'huile de sésame.
- Le participant a reçu un IMP dans les 12 semaines précédant la visite de dépistage.
Le participant avait une fonction hépatique significativement altérée lors de la visite de sélection ou de randomisation, définie comme l'un des éléments suivants :
- Alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) > 5 × limite supérieure de la normale (LSN).
- ALT ou AST > 3 × LSN et bilirubine totale > 2 × LSN ou rapport normalisé international > 1,5.
- ALT ou AST > 3 × LSN avec la présence de fatigue, nausées, vomissements, douleur ou sensibilité de l'hypochondre droit, fièvre, éruption cutanée et/ou éosinophilie (> 5 %).
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: GWP42003-P Dose de 20 mg/kg/jour
Les participants ont reçu du GWP42003-P 20 milligrammes [mg]/kilogramme [kg]/jour par voie orale, deux fois par jour immédiatement après leur dose de clobazam (CLB). Les participants ont titré le GWP42003-P à 20 mg/kg/jour pendant 10 jours et sont restés à cette dose pendant la période de traitement de 21 jours. Les participants qui n'ont ensuite pas participé à l'extension en ouvert (OLE) ou qui se sont retirés plus tôt ont eu une période de réduction de 10 jours (10 % par jour). Les participants qui ont été transférés à l'OLE (toujours en aveugle à ce stade) ont réduit leur traitement au GWP42003-P en réduisant leur dose d'entretien de 10 % par jour et en titrant simultanément le GWP42003-P pour l'OLE. Tous les participants (dans les groupes de traitement GWP42003-P et Placebo) recevaient une dose stable de CLB au départ, administrée une ou deux fois par jour selon le schéma posologique CLB préféré du médecin pour chaque participant, et ont continué à prendre CLB, en tant que médicament expérimental. Produit (IMP), pour la durée de cette étude. |
GWP42003-P était une solution buvable contenant 25 mg/mL de cannabidiol (CBD) ou 100 mg/mL de CBD dissous dans les excipients huile de sésame et éthanol anhydre (79 mg/mL) avec édulcorant ajouté (0,5 mg/mL de sucralose) et arôme de fraise (0,2 mg/mL).
Autres noms:
Les participants recevaient déjà une dose stable de CLB au départ et ont continué à prendre une dose stable de CLB pendant toute la durée de la phase en aveugle de l'étude.
Le CLB a été administré une ou deux fois par jour conformément au schéma posologique préféré du médecin pour le CLB pour chaque participant.
Autres noms:
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Comparateur placebo: Placebo
Les participants ont reçu un placebo (0 mg/millilitre [mL] GWP42003-P) par voie orale, deux fois par jour immédiatement après la dose de CLB du participant. Les participants ont titré la dose de placebo sur 10 jours, suivis d'une période de traitement de 21 jours. Les participants qui n'entraient pas dans l'OLE ou qui se retiraient plus tôt avaient une période de réduction de 10 jours (10 % par jour). Les participants qui ont été transférés à l'OLE (toujours en aveugle à ce stade) ont réduit leur traitement placebo en réduisant leur dose d'entretien de 10 % par jour et en titrant simultanément GWP42003-P pour l'OLE. Tous les participants (dans les groupes de traitement GWP42003-P et Placebo) recevaient une dose stable de CLB au départ, administrée une ou deux fois par jour selon le schéma posologique CLB préféré du médecin pour chaque participant, et continuaient à prendre CLB, comme IMP, pour la durée de cette étude. |
Les participants recevaient déjà une dose stable de CLB au départ et ont continué à prendre une dose stable de CLB pendant toute la durée de la phase en aveugle de l'étude.
Le CLB a été administré une ou deux fois par jour conformément au schéma posologique préféré du médecin pour le CLB pour chaque participant.
Autres noms:
La solution buvable placebo contenait les excipients huile de sésame et éthanol anhydre (79 mg/mL) avec un édulcorant ajouté (0,5 mg/mL de sucralose) et un arôme de fraise (0,2 mg/mL).
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Pharmacocinétique (PK) : Concentration plasmatique maximale mesurée (Cmax) de CLB et de N-CLB avec le traitement GWP42003-P, jours 1 et 33
Délai: Prédose, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 12 et 24 h après la dose aux jours 1 et 33
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La Cmax du CLB et de son principal métabolite, le N-desméthylclobazam (N-CLB), a été mesurée au jour 1 (avant le début du traitement par GWP42003-P ; les participants ne prenaient que du CLB) et au jour 33 (après 21 jours d'entretien avec le GWP42003-P ou un placebo ; participants prenaient du CLB et du GWP42003-P ou du CLB et un placebo). Des échantillons PK ont été prélevés à des moments précis par rapport à la dose matinale de CLB, comme suit : prédose, 15 minutes (min), 30 min, 1 heure (h), 1,5 h, 2 h, 4 h, 6 h, 12 h, et 24h. Un participant du groupe placebo a été exclu de l'ensemble PK parce que le placebo a été administré le jour 1, après l'échantillonnage avant la dose. Six participants du groupe GWP42003-P ont été exclus de l'ensemble PK en raison d'une modification de la dose de GWP42003-P et/ou de CLB, de l'arrêt de l'IMP, de l'arrêt de l'essai ou de l'administration d'une dose d'IMP incorrecte. |
Prédose, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 12 et 24 h après la dose aux jours 1 et 33
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PK : Temps jusqu'à la concentration plasmatique maximale (Tmax) de CLB et de N-CLB avec le traitement GWP42003-P, jours 1 et 33
Délai: Prédose, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 12 et 24 h après la dose aux jours 1 et 33
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Le tmax du CLB et de son principal métabolite N-CLB a été mesuré le jour 1 (avant le début du traitement par GWP42003-P ; les participants ne prenaient que le CLB) et le jour 33 (après 21 jours de maintenance du GWP42003-P ou du placebo ; les participants prenaient du CLB et GWP42003-P ou CLB et placebo). Des échantillons PK ont été prélevés à des moments précis par rapport à la dose matinale de CLB, comme suit : prédose, 15 min, 30 min, 1 h, 1,5 h, 2 h, 4 h, 6 h, 12 h et 24 h. Un participant du groupe placebo a été exclu de l'ensemble PK parce que le placebo a été administré le jour 1, après l'échantillonnage avant la dose. Six participants du groupe GWP42003-P ont été exclus de l'ensemble PK en raison d'une modification de la dose de GWP42003-P et/ou de CLB, de l'arrêt de l'IMP, de l'arrêt de l'essai ou de l'administration d'une dose d'IMP incorrecte. |
Prédose, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 12 et 24 h après la dose aux jours 1 et 33
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PK : aire sous la courbe concentration plasmatique-temps sur un intervalle de dosage, où Tau est l'intervalle de dosage (ASCtau) du CLB et du N-CLB avec le traitement GWP42003-P, jours 1 et 33
Délai: Prédose, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 12 et 24 h après la dose aux jours 1 et 33
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L'AUCtau du CLB et de son principal métabolite N-CLB a été mesurée le jour 1 (avant la première dose de GWP42003-P ; les participants ne prenaient que le CLB) et le jour 33 (après 21 jours de maintenance du GWP42003-P ou du placebo ; les participants prenaient du CLB et GWP42003-P ou CLB et placebo). Des échantillons PK ont été prélevés à des moments précis par rapport à la dose matinale de CLB, comme suit : prédose, 15 min, 30 min, 1 h, 1,5 h, 2 h, 4 h, 6 h, 12 h et 24 h. Un participant du groupe placebo a été exclu de l'ensemble PK parce que le placebo a été administré le jour 1, après l'échantillonnage avant la dose. Six participants du groupe GWP42003-P ont été exclus de l'ensemble PK en raison d'une modification de la dose de GWP42003-P et/ou de CLB, de l'arrêt de l'IMP, de l'arrêt de l'essai ou de l'administration d'une dose d'IMP incorrecte. |
Prédose, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 12 et 24 h après la dose aux jours 1 et 33
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PK : Rapports moyens géométriques de CLB et de N-CLB pour la Cmax au jour 33 par rapport au jour 1
Délai: Prédose, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 12 et 24 h après la dose aux jours 1 et 33
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Les ratios des moyennes géométriques du jour 33 par rapport au jour 1 du CLB et du N-CLB ont été calculés pour la Cmax afin de rechercher des preuves d'interactions médicamenteuses entre GWP42003-P/placebo et CLB et entre GWP42003-P/placebo et N-CLB.
Une approche standard d'intervalle de confiance (IC) à 90 % pour les rapports entre les points dans le temps des moyennes géométriques de Cmax a été réalisée sur une échelle logarithmique à l'aide d'un modèle linéaire à effets mixtes.
La limite sans effet a été fixée entre 0,5 et 2,0, et si l'IC à 90 % pour le rapport des moyennes géométriques d'une variable PK tombait dans l'intervalle [0,5, 2,0], une absence d'effet significatif était déclarée.
Les estimations ont été retransformées pour fournir des résumés selon l'échelle d'origine.
Le modèle comprenait un terme à effet fixe pour la période d'évaluation PK.
Une matrice de covariance non structurée a été utilisée.
La méthode de Kenward et Roger a été utilisée pour calculer les degrés de liberté du dénominateur pour les effets fixes.
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Prédose, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 12 et 24 h après la dose aux jours 1 et 33
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PK : Rapports moyens géométriques de CLB et de N-CLB pour l'ASCtau au jour 33 par rapport au jour 1
Délai: Prédose, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 12 et 24 h après la dose aux jours 1 et 33
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Les ratios des moyennes géométriques du jour 33 par rapport au jour 1 du CLB et du N-CLB ont été calculés pour l'ASCtau afin de rechercher des preuves d'interactions médicamenteuses entre le GWP42003-P/placebo et le CLB et entre le GWP42003-P/placebo et le N-CLB.
Une approche standard d'IC à 90 % pour les rapports entre les points dans le temps des moyennes géométriques de l'ASCtau a été réalisée sur une échelle logarithmique à l'aide d'un modèle linéaire à effets mixtes.
La limite sans effet a été fixée entre 0,5 et 2,0, et si l'IC à 90 % pour le rapport des moyennes géométriques d'une variable PK tombait dans l'intervalle [0,5, 2,0], une absence d'effet significatif était déclarée.
Les estimations ont été retransformées pour fournir des résumés selon l'échelle d'origine.
Le modèle comprenait un terme à effet fixe pour la période d'évaluation PK.
Une matrice de covariance non structurée a été utilisée.
La méthode de Kenward et Roger a été utilisée pour calculer les degrés de liberté du dénominateur pour les effets fixes.
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Prédose, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 12 et 24 h après la dose aux jours 1 et 33
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants ayant subi des événements indésirables graves liés au traitement (TEAE)
Délai: Post-dose au jour 2 jusqu'au suivi de l'innocuité (jour 71)
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Un TEAE a été défini comme un événement indésirable avec une date d'apparition sur ou après la première dose d'IMP. Si un événement indésirable (EI) avait une date de début partielle et qu'il n'était pas clair à partir de la date partielle (ou de la date d'arrêt) si l'EI avait commencé avant ou après la première dose d'IMP, l'EI était alors considéré comme un EIAT. Le nombre de participants qui ont subi 1 ou plusieurs EIAT graves après le dépistage jusqu'au jour 71. Un résumé des EI graves et de tous les autres EI non graves, quelle qu'en soit la cause, se trouve dans le module Événements indésirables signalés. |
Post-dose au jour 2 jusqu'au suivi de l'innocuité (jour 71)
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du cerveau
- Maladies du système nerveux central
- Maladies du système nerveux
- Épilepsie
- Effets physiologiques des médicaments
- Agents neurotransmetteurs
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Dépresseurs du système nerveux central
- Agents tranquillisants
- Médicaments psychotropes
- Agents anti-anxiété
- Agents GABA
- Anticonvulsivants
- Agonistes des récepteurs GABA-A
- Agonistes du GABA
- Cannabidiol
- Clobazam
Autres numéros d'identification d'étude
- GWEP1428 Blinded Phase
- 2014-002942-33 (Numéro EudraCT)
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