L'étude SOCQER-2 Chirurgie dans le cancer de l'ovaire - Recherche sur l'évaluation de la qualité de vie (SOCQER-2)

ARRIÈRE-PLAN

Les pierres angulaires du traitement du cancer de l'ovaire avancé sont la cytoréduction chirurgicale et la thérapie systémique. Le but de la chirurgie est la cytoréduction maximale de toutes les maladies visibles, atteignant idéalement une clairance tumorale macroscopique totale.

Alors que la plupart des oncologues gynécologiques acceptent que les procédures chirurgicales nécessaires pour obtenir une cytoréduction complète soient sur un continuum, une revue Cochrane résume les types de chirurgie du cancer de l'ovaire comme suit :

• chirurgie standard
• chirurgie radicale
• chirurgie supra-[ultra-] radicale

Plusieurs études observationnelles et deux revues systématiques d'études non randomisées ont montré une association entre la quantité de maladie résiduelle après la chirurgie et la survie, en contrôlant divers facteurs de confusion. Cependant, les revues systématiques n'ont identifié aucun essai contrôlé randomisé comparant directement la chirurgie standard à la chirurgie extensive. Une vue d'ensemble des procédures interventionnelles du National Institute for Health and Care Excellence (NICE) a trouvé un certain nombre d'études observationnelles rétrospectives comparant la chirurgie extensive à la chirurgie standard, et a constaté que les femmes ayant subi une chirurgie extensive avaient une meilleure survie que celles subissant une chirurgie standard, suggérant ainsi que l'utilisation de les procédures chirurgicales pour obtenir une cytoréduction complète peuvent surmonter l'agressivité de la maladie. L'incidence des complications graves, cependant, était plus élevée chez les patients subissant une intervention chirurgicale importante. Cependant, il y avait plusieurs facteurs de confusion, par exemple, les patients ayant un bon indice de performance sont plus susceptibles d'être sélectionnés pour subir une intervention chirurgicale extensive. De même, les patients dont le fardeau de la maladie est moindre peuvent subir une ablation complète de la tumeur par une chirurgie standard seule.

Une revue Cochrane comparant les résultats de la chirurgie ultra-radicale par rapport à la chirurgie standard a conclu qu'il n'était pas clair s'il y avait des différences dans la survie sans progression, la qualité de vie et la morbidité, et qu'un essai contrôlé randomisé avec une puissance statistique suffisante ou des études non randomisées bien conçues étaient nécessaire. Tout aussi importants sont les résultats autres que la survie qui sont appréciés et très pertinents pour les patients et leurs soignants. À ce jour, il n'y a pas eu d'études méthodologiquement solides évaluant la qualité de vie (résultats rapportés par les patients) chez les patients subissant une intervention chirurgicale extensive pour éliminer la tumeur. Les résultats rapportés par les patients sont des mesures multidimensionnelles de la qualité de vie liée à la santé.

Cette étude s'appuiera sur une étude pilote à site unique, évaluant les résultats rapportés par les patients (PRO) à court et à moyen terme au centre de cancérologie gynécologique de Pan Birmingham. SOCQER-1 a comparé les résultats PRO chez 64 femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire, dont 24 ont subi une intervention chirurgicale extensive ; SOCQER-1 n'a trouvé aucune différence statistiquement significative dans la PRO chez les femmes subissant une chirurgie standard ou étendue pour un cancer de l'ovaire à 9 mois de la période postopératoire - cependant, les limites d'un échantillon de petite taille et d'une étude monocentrique doivent être notées. SOCQER-2 fournira des résultats PRO à plus long terme et la survie d'une cohorte plus importante subissant une chirurgie extensive et saisira la variation de la pratique par les centres. SOCQER-2 fournira des preuves prospectives de bonne qualité sur l'impact d'une chirurgie extensive sur la qualité de vie et la survie des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire dans de grands et multiples centres anticancéreux gynécologiques au Royaume-Uni.

CONCEPTION DE L'ÉTUDE Les patients seront identifiés à la PCT/à la clinique et approchés lors des contacts ultérieurs. Un membre de l'équipe des centres participants fournira une brochure d'information, expliquera et obtiendra un consentement éclairé. Les sites ont la possibilité d'envoyer des fiches d'informations aux patients par courrier et les patients ont également la possibilité de consentir par courrier. Cette étude se veut une étude exploratoire. L'hypothèse sous-jacente testée est de savoir si les patients subissant une intervention chirurgicale extensive ont une réduction de 13 % (considérée comme une différence cliniquement significative) de la qualité de vie par rapport aux patients présentant un fardeau de cancer similaire à 6 mois après l'opération, compensée par un gain de survie de 4 mois en patients du groupe de chirurgie extensive.

L'étude est une étude de cohorte observationnelle prospective multicentrique. Les données cliniques seront saisies de manière prospective à l'aide des CRF au départ, après la chirurgie, après l'opération et à 18 mois. Les patients rempliront des questionnaires sur la qualité de vie à 6 semaines, 6 mois, 12 mois, 18 mois et 24 mois après la chirurgie. Pour les patients subissant une chimiothérapie néoadjuvante, ils rempliront également un questionnaire préchimio

TAILLE DE L'ÉCHANTILLON Cette étude se voulant « exploratoire », les investigateurs ont cherché à calculer une taille d'échantillon minimale, avec une hypothèse de recrutement 2:1 en chirurgie extensive : groupes de chirurgie standard.

Une revue d'essais contrôlés randomisés a révélé que même la qualité de vie était un critère d'évaluation principal, que la taille de l'échantillon n'était pas toujours rapportée et qu'il n'y avait pas de base cohérente pour ces calculs. L'analyse des données de qualité de vie à mesures répétées doit tenir compte des données manquantes en utilisant une méthode appropriée pour l'imputation multiple des éléments manquants et une analyse qui ne suppose pas que les données sont complètement manquantes au hasard a été recommandée. Par conséquent, un modèle mixte est proposé pour l'analyse des données de mesures répétées.

En ce qui concerne la taille de l'échantillon pour les données de qualité de vie à mesures répétées, la pratique courante consiste à choisir un seul point dans le temps et à calculer l'échantillon en fonction d'une seule différence dans les moyennes de groupe, en gonflant la taille de l'échantillon pour l'abandon. Cela donne une estimation prudente de la taille de l'échantillon dans la plupart des cas. C'est l'approche adoptée ici, car bien que les calculs de taille d'échantillon basés sur des modèles de mesures répétées puissent être plus précis, dans ce cas, il est peu probable que cette approche fournisse plus de précision, compte tenu des incertitudes quant à la taille finale des groupes pour cette étude d'observation. Les enquêteurs supposent qu'il y aura une différence de qualité de vie maximale à 6 mois et s'attendent, sur la base d'estimations cliniques, à ce que le rapport entre la taille des groupes pour une chirurgie très étendue et standard soit de 2:1. Les enquêteurs ont supposé p<0,05 et une puissance de 80 %. Il a été suggéré qu'une différence moyenne fondée sur des preuves dans l'EORTC QLC 30 est de 13 points. Le score moyen chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire de stade II-IV au départ dans le manuel de notation de l'EORTC est de 56,3 (SD 24,5), tandis que les scores de suivi à six mois dans un essai de chirurgie néo-adjuvante par rapport à la chirurgie de réduction primaire étaient de 73,1 (SD3. 0) à six mois dans le bras chirurgie primaire (n=201). La différence dans les écarts types peut refléter les critères d'inclusion stricts pour un essai randomisé, et on pourrait supposer que, dans cette étude d'observation, les candidats chirurgicaux se situeraient quelque part entre les deux chiffres. En supposant que le QLC 30 à six mois peut être inférieur à cette moyenne, ceux qui subissent une intervention chirurgicale très importante à 66 ans, mais que l'écart type est celui indiqué dans le manuel de notation à 24 (probablement une hypothèse prudente) et qu'une différence de 13 points être d'importance clinique, une taille d'échantillon de 123 (groupe 1 = 41 et groupe 2 = 82) serait nécessaire, avec une tolérance supplémentaire pour l'abandon ou un SD comparable à celui indiqué dans le manuel de notation (10 à 20 patients) (calculs effectués dans Stata 13.1).

Dans l'étude monocentrique SOCQER, les scores moyens de base de l'EORTC QLC30 étaient de 58,33 (ET 21,6) dans le groupe de chirurgie standard (n = 32) et de 63,1 (ET 25,6) dans le groupe de chirurgie extensive, chiffres globalement conformes au manuel de l'EORTC. La différence maximale entre les groupes était de 6 points en faveur du groupe chirurgie extensive à 6 semaines postopératoires avec des différences moindres en faveur du groupe chirurgie standard à 3, 6 et 9 mois. Bien que ces différences n'aient à aucun moment atteint le niveau suggéré pour une différence de qualité de vie moyenne fondée sur des preuves, étant donné qu'il s'agit d'une étude monocentrique qui peut entraîner un biais de sélection entre les groupes et qu'il y avait certaines différences de stade et de maladie résiduelle entre les groupes , une étude alimentée par la détection d'une taille moyenne, plutôt qu'une petite différence reste appropriée. Les écarts-types sont plus élevés dans cette étude que dans l'essai Greimal, ce qui peut en partie résulter de la variation de l'échantillon. Les scores des symptômes ont cependant montré certaines différences qui n'ont pas atteint la signification statistique dans un modèle mixte, avec un score (plus élevé = moins bon) de 35,0 (SD 17,0) dans le groupe de chirurgie extensive et de 25,0 (SD 17) dans le groupe de chirurgie standard. Alors que le score des symptômes doit être considéré comme secondaire par rapport à la qualité de vie, une taille d'échantillon de 129 sur les mêmes hypothèses que ci-dessus serait suffisante pour démontrer cette différence plus une allocation supplémentaire pour l'abandon.

Bien qu'une approche des calculs de la taille de l'échantillon pour les sous-échelles dans les ECR impliquant des résultats de qualité de vie consiste à ajuster la valeur alpha pour permettre des tests multiples, dans cette étude observationnelle, aucun autre calcul de la taille de l'échantillon n'a été effectué car les chercheurs reconnaissent que le but de l'analyse de les résultats des sous-échelles généreront des hypothèses.

Cependant, cette taille d'échantillon ne permet pas l'analyse de sous-groupes, les facteurs de confusion connus, la perte de suivi, l'hétérogénéité supplémentaire des différentes populations de patients et les politiques de traitement dans les multiples centres de l'étude et, dans le cas de l'analyse du score de propension, la perte de observations qui ne peuvent pas être appariées lors de l'étape d'appariement du score de propension.

Il représente donc un objectif minimum et non un plafond maximum, et le recrutement se poursuivra pendant toute la période de 12 mois. Le recrutement des patients se déroulera sur 12 mois. Les centres à volume élevé (> 40 chirurgies du cancer de l'ovaire par an) effectuent en moyenne 62 chirurgies par an.

STATISTIQUES Toutes les analyses statistiques seront effectuées dans Stata 13. Les différences entre les groupes "extensif" et "standard" pour les variables de base seront comparées à l'aide de statistiques descriptives et des tests statistiques appropriés au niveau de mesure et à la distribution de l'échantillon seront utilisés. Les variables de résultat (qualité de vie et survie composites) pour chacun des groupes seront également résumées en utilisant des moyennes ou des pourcentages, selon le cas.

Pour les résultats - Comme il s'agit d'une étude observationnelle, une confusion résiduelle ne peut être exclue, et la communication des résultats le reconnaîtra. Pour les variables de résultat mesurées à plusieurs moments (en particulier la qualité de vie rapportée par le patient), les mesures à chaque moment seront décrites et des modèles de mesures répétées seront utilisés pour réduire la probabilité d'erreurs de type I. Des techniques d'imputation seront utilisées lorsqu'il manque des données sur la qualité de vie ou d'autres variables de résultat. Des analyses de score de propension seront également envisagées si des scores informatifs et un appariement adéquat peuvent être obtenus.

Cette étude observationnelle fournira des informations sur la pratique actuelle et les résultats susceptibles d'être utilisés dans les orientations nationales, pour éclairer les recherches futures et pour fournir des informations sur l'expérience antérieure des patientes aux femmes subissant une chirurgie du cancer de l'ovaire ; des analyses descriptives et exploratoires seront effectuées afin de fournir un maximum d'informations pour éclairer les politiques et concevoir les recherches futures. Les enquêteurs prévoient de comparer la qualité de vie et d'autres résultats dans trois groupes - les femmes traitées par chirurgie standard sans maladie résiduelle (moins de charge cancéreuse), celles traitées par chirurgie standard avec maladie résiduelle (charge cancéreuse plus élevée) et celles avec chirurgie étendue et sans maladie résiduelle avec plus grande charge cancéreuse et recours à la chirurgie dans le but de la surmonter).

Les analyses descriptives peuvent inclure :

• identifier les centres pratiquant des chirurgies extensives et l'étendue des chirurgies pratiquées
• associations de composants spécifiques de la chirurgie du cancer de l'ovaire avec différents aspects de la qualité de vie ;
• les caractéristiques des patients suivant un traitement « extensif » et « standard », y compris l'état de performance ;
• descriptions de la qualité de vie postopératoire qui pourraient indiquer des opportunités d'intervention autour de morbidités spécifiques ou dans le cadre de soins de support avec le potentiel d'améliorer la qualité de vie du patient.
• Associations avec les PROM.