Die SOCQER-2-Studie Surgery in Ovarian Cancer – Quality of Life Evaluation Research (SOCQER-2)

HINTERGRUND

Die Eckpfeiler der Behandlung des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms sind die chirurgische Zytoreduktion und die systemische Therapie. Das Ziel der Operation ist die maximale Zytoreduktion aller sichtbaren Erkrankungen, idealerweise das Erreichen einer vollständigen makroskopischen Tumorentfernung.

Während die meisten gynäkologischen Onkologen akzeptieren, dass chirurgische Eingriffe, die zur Erzielung einer vollständigen Zytoreduktion erforderlich sind, auf einem Kontinuum stehen, fasst ein Cochrane-Review die Arten der Ovarialkarzinomoperation wie folgt zusammen:

• Standardchirurgie
• radikale Operation
• supra- [ultra-] radikale Chirurgie

Mehrere Beobachtungsstudien und zwei systematische Reviews nicht randomisierter Studien haben einen Zusammenhang zwischen dem Ausmaß der Resterkrankung nach der Operation und dem Überleben gezeigt, wobei verschiedene Störfaktoren berücksichtigt wurden. Die systematischen Übersichtsarbeiten identifizierten jedoch keine randomisierten Kontrollstudien, die Standardoperationen direkt mit ausgedehnten Operationen verglichen. Ein National Institute for Health and Care Excellence (NICE) Interventional Procedures Overview fand eine Reihe von retrospektiven Beobachtungsstudien, in denen umfangreiche mit Standardoperationen verglichen wurden, und stellte fest, dass Frauen, die sich einer umfangreichen Operation unterzogen, ein besseres Überleben hatten als diejenigen, die sich einer Standardoperation unterzogen, was darauf hindeutet, dass die Verwendung von Chirurgische Verfahren zur Erzielung einer vollständigen Zytoreduktion können die Aggressivität der Krankheit überwinden. Die Inzidenz schwerwiegender Komplikationen war jedoch bei Patienten höher, die sich einer ausgedehnten Operation unterzogen. Es gab jedoch mehrere Störfaktoren, z. B. werden Patienten mit gutem Leistungsstatus eher für umfangreiche Operationen ausgewählt. Ebenso kann der Tumor bei Patienten mit geringerer Krankheitslast allein durch eine Standardoperation vollständig entfernt werden.

Ein Cochrane-Review, in dem die Ergebnisse von ultraradikalen Operationen mit Standardoperationen verglichen wurden, kam zu dem Schluss, dass unklar sei, ob es Unterschiede im progressionsfreien Überleben, in der Lebensqualität und in der Morbidität gebe und ob es sich um eine randomisierte Kontrollstudie mit ausreichender statistischer Aussagekraft oder gut konzipierte nicht-randomisierte Studien handele erforderlich. Ebenso wichtig sind andere Ergebnisse als das Überleben, die von Patienten und ihren Betreuern geschätzt werden und für sie sehr relevant sind. Bisher gibt es keine methodisch belastbaren Studien zur Bewertung der Lebensqualität (Patient Reported Outcomes) bei Patienten, die sich einer ausgedehnten Operation unterziehen, um eine Tumorentfernung zu erreichen. Von Patienten berichtete Ergebnisse sind mehrdimensionale gesundheitsbezogene Lebensqualitätsmessungen.

Diese Studie baut auf einer Pilotstudie an einem einzigen Standort auf, bei der kurz- und mittelfristige von Patienten gemeldete Ergebnisse (PRO) im gynäkologischen Krebszentrum von Pan Birmingham bewertet werden. SOCQER-1 verglich die PRO-Ergebnisse bei 64 Frauen mit Eierstockkrebs, von denen 24 einer ausgedehnten Operation unterzogen wurden; SOCQER-1 fand keinen statistisch signifikanten Unterschied in PRO bei Frauen, die sich einer Standard- oder ausgedehnten Operation wegen Eierstockkrebs bis zum 9-monatigen postoperativen Zeitraum unterzogen – jedoch sollten die Einschränkungen einer kleinen Stichprobengröße und einer Studie mit einem einzigen Zentrum beachtet werden. SOCQER-2 wird längerfristige PRO-Ergebnisse und Überlebensraten bei einer größeren Kohorte liefern, die sich einer umfangreichen Operation unterzieht, und wird die Unterschiede in der Praxis der Zentren erfassen. SOCQER-2 wird qualitativ hochwertige prospektive Evidenz zu den Auswirkungen umfangreicher chirurgischer Eingriffe auf die Lebensqualität und das Überleben von Patientinnen mit Eierstockkrebs in großen, mehreren gynäkologischen Krebszentren im Vereinigten Königreich liefern.

STUDIENDESIGN Die Patienten werden beim MDT/in der Klinik identifiziert und beim anschließenden Kontakt angesprochen. Ein Teammitglied der teilnehmenden Zentren wird eine Informationsbroschüre bereitstellen, erklären und eine Einverständniserklärung einholen. Standorte haben die Möglichkeit, Patienteninformationsblätter per Post zu versenden, und Patienten haben auch die Möglichkeit, per Post einzuwilligen. Diese Studie soll eine explorative Studie sein. Die zugrunde liegende Hypothese, die getestet wird, ist, ob Patienten, die sich einem ausgedehnten chirurgischen Eingriff unterziehen, eine 13%ige Verringerung (als klinisch signifikanter Unterschied angesehen) der Lebensqualität im Vergleich zu Patienten mit einer ähnlichen Krebsbelastung zum Zeitpunkt 6 Monate nach der Operation aufweisen, die durch einen Überlebensgewinn von 4 Monaten ausgeglichen wird Patienten in der umfangreichen OP-Gruppe.

Die Studie ist eine prospektive, multizentrische beobachtende Kohortenstudie. Klinische Daten werden prospektiv unter Verwendung von CRFs zu Studienbeginn, Operation, postoperativ und 18-Monats-Ergebnis erfasst. Die Patienten werden QoL-Fragebögen 6 Wochen, 6 Monate, 12 Monate, 18 Monate und 24 Monate nach der Operation ausfüllen. Patienten, die sich einer neoadjuvanten Chemotherapie unterziehen, füllen außerdem einen Prechemo-Fragebogen aus

PROBENGRÖSSE Da diese Studie „explorativ“ sein soll, haben die Forscher versucht, eine minimale Stichprobengröße zu berechnen, mit der Annahme einer 2:1-Rekrutierung in umfangreichen Operationen: Standardoperationsgruppen.

Eine Überprüfung randomisierter Kontrollstudien ergab, dass sogar die Lebensqualität ein primärer Endpunkt war, die Stichprobengröße nicht immer angegeben wurde und dass es keine konsistente Grundlage für diese Berechnungen gab. Bei der Analyse von Lebensqualitätsdaten aus wiederholten Messungen sollten fehlende Daten unter Verwendung einer geeigneten Methode zur multiplen Imputation fehlender Elemente berücksichtigt werden, und es wurde eine Analyse empfohlen, die nicht davon ausgeht, dass Daten zufällig vollständig fehlen. Daher wird ein gemischtes Modell für die Analyse von Messwiederholungsdaten vorgeschlagen.

Hinsichtlich der Stichprobengröße für Lebensqualitätsdaten mit wiederholten Messungen besteht die gängige Praxis darin, einen einzelnen Zeitpunkt auszuwählen und die Stichprobe auf der Grundlage einer einzelnen Differenz der Gruppenmittelwerte zu berechnen, wodurch die Stichprobengröße für den Abbruch erhöht wird. Dies ergibt in den meisten Fällen eine konservative Schätzung der Stichprobengröße. Dies ist der hier gewählte Ansatz, denn obwohl Berechnungen der Stichprobengröße auf der Grundlage von Modellen mit wiederholten Messungen genauer sein können, ist es in diesem Fall unwahrscheinlich, dass dieser Ansatz mehr Genauigkeit liefert, da die endgültigen Gruppengrößen für diese Beobachtungsstudie unsicher sind. Die Prüfärzte gehen von einem maximalen Unterschied in der Lebensqualität nach 6 Monaten aus und erwarten auf der Grundlage klinischer Schätzungen, dass das Verhältnis der Gruppengrößen für sehr umfangreiche vs. Standardoperationen 2:1 beträgt. Die Ermittler haben p < 0,05 und eine Power von 80 % angenommen. Es wurde vorgeschlagen, dass ein evidenzbasierter mittlerer Unterschied im EORTC QLC 30 13 Punkte beträgt. Der mittlere Score bei Patienten mit Eierstockkrebs im Stadium II-IV zu Studienbeginn im EORTC-Scoring-Manual beträgt 56,3 (SD 24,5), während der Sechs-Monats-Follow-up-Score in einer Studie mit neoadjuvanter versus primärer Debulking-Operation 73,1 (SD 3. 0) nach sechs Monaten im Primäroperationsarm (n=201). Der Unterschied in den Standardabweichungen kann die strengen Einschlusskriterien für eine randomisierte Studie widerspiegeln, und es könnte angenommen werden, dass in dieser Beobachtungsstudie von chirurgischen Kandidaten irgendwo zwischen den beiden Zahlen liegen würde. Unter der Annahme, dass QLC 30 nach sechs Monaten niedriger sein kann als dieser Durchschnitt bei Personen, die sich mit 66 einer sehr umfangreichen Operation unterziehen, aber dass die Standardabweichung wie im Scoring-Handbuch angegeben bei 24 liegt (wahrscheinlich eine konservative Annahme) und dass ein Unterschied von 13 Punkten bestehen würde von klinischer Bedeutung sein, wäre eine Stichprobengröße von 123 (Gruppe 1 = 41 und Gruppe 2 = 82) erforderlich, mit zusätzlicher Berücksichtigung von Dropout oder einer vergleichbaren SD wie im Scoring-Handbuch angegeben (10 bis 20 Patienten) (Berechnungen durchgeführt in Stata 13.1).

In der Single-Center-SOCQER-Studie betrugen die mittleren EORTC-QLC30-Scores zu Studienbeginn 58,33 (SD 21,6) in der Gruppe mit Standardoperationen (n=32) und 63,1 (SD 25,6) in der Gruppe mit ausgedehnten Operationen, Zahlen, die weitgehend mit dem EORTC-Handbuch übereinstimmen. Der maximale Unterschied zwischen den Gruppen betrug 6 Punkte zugunsten der Gruppe mit umfangreicher Operation 6 Wochen nach der Operation mit kleineren Unterschieden zugunsten der Gruppe mit Standardoperationen nach 3, 6 und 9 Monaten. Obwohl diese Unterschiede zu keinem Zeitpunkt das vorgeschlagene Niveau für einen evidenzbasierten mittelgroßen Unterschied in der Lebensqualität erreichten, da es sich um eine Single-Center-Studie handelt, die zu einer Auswahlverzerrung zwischen den Gruppen führen kann, und es einige Unterschiede im Stadium und der Resterkrankung zwischen den Gruppen gab , bleibt eine studiengestützte Erkennung eines mittelgroßen und nicht eines kleinen Unterschieds angemessen. Die Standardabweichungen sind in dieser Studie höher als in der Greimal-Studie, was teilweise auf Stichprobenvariationen zurückzuführen sein kann. Die Symptom-Scores zeigten jedoch einige Unterschiede, die in einem gemischten Modell keine statistische Signifikanz erreichten, mit einem Score (höher = schlechteres Ergebnis) von 35,0 (SD 17,0) in der Gruppe mit ausgedehnten Operationen und 25,0 (SD 17) in der Gruppe mit Standardoperationen. Während die Symptombewertung als zweitrangig zur Lebensqualität angesehen werden sollte, wäre eine Stichprobengröße von 129 unter den gleichen Annahmen wie oben angemessen, um diesen Unterschied zu zeigen, zuzüglich einer zusätzlichen Berücksichtigung von Dropout.

Obwohl ein Ansatz zur Berechnung der Stichprobengröße für Subskalen in RCTs mit Endpunkten der Lebensqualität darin besteht, den Alpha-Wert anzupassen, um mehrere Tests zu ermöglichen, wurden in dieser Beobachtungsstudie keine weiteren Berechnungen der Stichprobengröße vorgenommen, da die Ermittler anerkennen, dass der Zweck der Analyse von Subskalenergebnisse werden hypothesengenerierend sein.

Diese Stichprobengröße lässt jedoch keine Subgruppenanalyse, bekannte Confounder, Verluste bei der Nachbeobachtung, die zusätzliche Heterogenität von verschiedenen Patientenpopulationen und Behandlungsrichtlinien in den mehreren Zentren der Studie und, im Fall der Propensity-Score-Analyse, den Verlust von zu Beobachtungen, die während der Phase des Abgleichs des Neigungs-Scores nicht abgeglichen werden können.

Es stellt daher ein Mindestziel und keine Höchstgrenze dar, und die Einstellung wird für den gesamten Zeitraum von 12 Monaten fortgesetzt. Die Rekrutierung der Patienten erfolgt über einen Zeitraum von 12 Monaten. Die High-Volume-Zentren (>40 Eierstockkrebsoperationen pro Jahr) führen durchschnittlich 62 Operationen pro Jahr durch.

STATISTIK Alle statistischen Analysen werden in Stata 13 durchgeführt. Unterschiede zwischen den Gruppen „Extensiv“ und „Standard“ für Basisvariablen werden anhand deskriptiver Statistiken verglichen, und es werden statistische Tests verwendet, die für das Messniveau und die Stichprobenverteilung geeignet sind. Die Ergebnisvariablen (zusammengesetzte Lebensqualität und Überleben) für jede der Gruppen werden ebenfalls unter Verwendung von Mittelwerten oder Prozentsätzen je nach Bedarf zusammengefasst.

Für das Ergebnis – Da es sich um eine Beobachtungsstudie handelt, kann eine verbleibende Verwirrung nicht ausgeschlossen werden, und die Berichterstattung der Ergebnisse wird dies anerkennen. Für die zu mehreren Zeitpunkten gemessenen Ergebnisvariablen (insbesondere die vom Patienten berichtete Lebensqualität) werden die Messwerte zu jedem Zeitpunkt beschrieben, und es werden Modelle mit wiederholten Messungen verwendet, um die Wahrscheinlichkeit von Fehlern erster Art zu verringern. Imputationsverfahren werden verwendet, wenn Daten zur Lebensqualität oder zu anderen Ergebnisvariablen fehlen. Propensity-Score-Analysen werden ebenfalls in Betracht gezogen, wenn aussagekräftige Scores und ein angemessenes Matching erreicht werden können.

Diese Beobachtungsstudie wird Informationen über die derzeitige Praxis und Ergebnisse liefern, die wahrscheinlich in nationalen Leitlinien verwendet werden, um zukünftige Forschung zu informieren und Frauen, die sich einer Operation an Eierstockkrebs unterziehen, Informationen über frühere Patientenerfahrungen bereitzustellen; deskriptive und explorative Analysen werden durchgeführt, um maximale Informationen für die Politik zu liefern und zukünftige Forschung zu entwerfen. Die Forscher rechnen damit, die Lebensqualität und andere Ergebnisse in drei Gruppen zu vergleichen – Frauen, die mit einer Standardoperation ohne Resterkrankung behandelt wurden (geringere Krebslast), Frauen, die mit einer Standardoperation mit Restkrankheit behandelt wurden (höhere Krebslast) und Frauen mit ausgedehnter Operation und ohne Resterkrankung mit größere Krebslast und Einsatz von Operationen mit dem Ziel, diese zu überwinden).

Deskriptive Analysen können Folgendes umfassen:

• Identifizierung von Zentren, die umfangreiche chirurgische Eingriffe durchführen, und des Umfangs der durchgeführten chirurgischen Eingriffe
• Assoziationen spezifischer Komponenten der Ovarialkarzinomchirurgie mit unterschiedlichen Aspekten der Lebensqualität;
• Merkmale von Patienten, die sich einer "umfangreichen" und einer "normalen" Therapie unterziehen, einschließlich des Leistungsstatus;
• Beschreibungen der postoperativen Lebensqualität, die Möglichkeiten für Interventionen bei bestimmten Erkrankungen oder unterstützende Behandlungen mit dem Potenzial zur Verbesserung der Lebensqualität des Patienten aufzeigen könnten.
• Assoziationen mit PROMs.