Badanie SOCQER-2 Chirurgia w raku jajnika – badania oceniające jakość życia (SOCQER-2)

TŁO

Podstawą leczenia zaawansowanego raka jajnika jest chirurgiczna cytoredukcja i terapia systemowa. Celem operacji jest maksymalna cytoredukcja wszystkich widocznych zmian chorobowych, najlepiej osiągnięcie całkowitego makroskopowego usunięcia guza.

Podczas gdy większość ginekologów-onkologów przyjmuje, że procedury chirurgiczne potrzebne do osiągnięcia całkowitej cytoredukcji są kontinuum, przegląd Cochrane podsumowuje rodzaje operacji raka jajnika w następujący sposób:

• standardowa operacja
• radykalna operacja
• supra-[ultra-] radykalna operacja

Kilka badań obserwacyjnych i dwa systematyczne przeglądy badań nierandomizowanych wykazały związek między ilością choroby resztkowej po operacji a przeżyciem, przy uwzględnieniu różnych czynników zakłócających. Jednak w systematycznych przeglądach nie zidentyfikowano żadnych randomizowanych badań kontrolnych bezpośrednio porównujących standardową operację z rozległą operacją. Przegląd procedur interwencyjnych Narodowego Instytutu Doskonałości Zdrowia i Opieki (NICE) wykazał szereg retrospektywnych badań obserwacyjnych porównujących rozległą operację ze standardową i wykazał, że kobiety, które przeszły rozległą operację, miały lepsze przeżycie niż kobiety przechodzące standardową operację, co sugeruje, że wykorzystanie zabiegi chirurgiczne mające na celu osiągnięcie całkowitej cytoredukcji mogą przezwyciężyć agresywność choroby. Częstość występowania poważnych powikłań była jednak większa u pacjentów poddawanych rozległej operacji. Jednak istniało kilka czynników zakłócających, np. pacjenci w dobrym stanie sprawności są częściej wybierani do rozległej operacji. Podobnie pacjenci z mniejszym obciążeniem chorobą mogą mieć całkowite usunięcie guza za pomocą samej standardowej operacji.

W przeglądzie Cochrane porównującym wyniki ultraradykalnej operacji ze standardową stwierdzono, że nie jest jasne, czy istnieją różnice w czasie przeżycia wolnego od progresji, jakości życia i chorobowości oraz czy randomizowane badanie kontrolne o wystarczającej mocy statystycznej lub dobrze zaprojektowane badania nierandomizowane były potrzebne. Równie ważne są wyniki inne niż przeżycie, które są cenione i bardzo istotne dla pacjentów i ich opiekunów. Do tej pory nie przeprowadzono wiarygodnych metodologicznie badań oceniających jakość życia (wyniki zgłaszane przez pacjentów) u pacjentów poddawanych rozległym operacjom mającym na celu usunięcie guza. Wyniki zgłaszane przez pacjentów to wielowymiarowe pomiary jakości życia związanej ze zdrowiem.

Niniejsze badanie będzie opierać się na badaniu pilotażowym w jednym ośrodku, oceniającym krótko- i średnioterminowe wyniki zgłaszane przez pacjentów (PRO) w ginekologicznym centrum onkologicznym Pan Birmingham. SOCQER-1 porównał wyniki PRO u 64 kobiet z rakiem jajnika, z których 24 przeszło rozległą operację; SOCQER-1 nie wykazał statystycznie istotnej różnicy w PRO u kobiet poddawanych standardowej lub rozległej operacji raka jajnika do 9 miesięcy po operacji – należy jednak zauważyć ograniczenia małej liczebności próby i badania w jednym ośrodku. SOCQER-2 zapewni długoterminowe wyniki PRO i przeżycie w większej kohorcie przechodzącej rozległą operację i uchwyci różnice w praktyce w różnych ośrodkach. SOCQER-2 dostarczy dobrej jakości prospektywnych dowodów na temat wpływu rozległej operacji na jakość życia i przeżywalność pacjentek z rakiem jajnika w dużych, licznych brytyjskich ośrodkach onkologicznych ginekologii.

PROJEKT BADANIA Pacjenci będą identyfikowani w MDT/w klinice i podchodzą do nich podczas późniejszego kontaktu. Członek zespołu z uczestniczących ośrodków dostarczy ulotkę informacyjną, wyjaśni i uzyska świadomą zgodę. Ośrodki mają możliwość wysyłania arkuszy informacyjnych pacjentów pocztą, a pacjenci mają również możliwość wyrażenia zgody drogą pocztową. Niniejsze badanie ma być badaniem eksploracyjnym. Podstawowa badana hipoteza dotyczy tego, czy u pacjentów poddawanych rozległym zabiegom chirurgicznym jakość życia jest mniejsza o 13% (uważana za klinicznie istotną różnicę) w porównaniu z pacjentami z podobnym obciążeniem nowotworem w 6-miesięcznym punkcie czasowym po operacji, co jest zrównoważone przez 4-miesięczny wzrost przeżycia w pacjentów w rozległej grupie operacyjnej.

Badanie jest prospektywnym, wieloośrodkowym obserwacyjnym badaniem kohortowym. Dane kliniczne będą rejestrowane prospektywnie przy użyciu CRF w punkcie wyjściowym, zabiegu chirurgicznym, pooperacyjnym i po 18 miesiącach. Pacjenci będą wypełniać kwestionariusze QoL po 6 tygodniach, 6 miesiącach, 12 miesiącach, 18 miesiącach i 24 miesiącach po operacji. W przypadku pacjentów poddawanych chemioterapii neoadiuwantowej wypełnią również kwestionariusz przed chemioterapią

WIELKOŚĆ PRÓBY Ponieważ niniejsze badanie ma mieć charakter „eksploracyjny”, badacze postawili sobie za cel obliczenie minimalnej wielkości próby, przy założeniu rekrutacji 2:1 w rozległych operacjach: standardowe grupy operacyjne.

Przegląd randomizowanych badań kontrolnych wykazał, że nawet jakość życia była pierwszorzędowym punktem końcowym, wielkość próby nie zawsze była zgłaszana i że nie było spójnej podstawy dla tych obliczeń. Analiza danych dotyczących jakości życia z powtarzanych pomiarów powinna uwzględniać brakujące dane przy użyciu odpowiedniej metody wielokrotnego imputacji brakujących elementów oraz zaleca się analizę, która nie zakłada, że ​​dane są całkowicie brakujące w sposób losowy. Dlatego proponuje się model mieszany do analizy danych z powtarzanych pomiarów.

Jeśli chodzi o wielkość próby dla powtarzanych pomiarów danych dotyczących jakości życia, powszechną praktyką jest wybieranie pojedynczego punktu czasowego i obliczanie próby na podstawie pojedynczej różnicy w średnich grupowych, zawyżając wielkość próby w przypadku rezygnacji. W większości przypadków daje to ostrożne oszacowanie wielkości próby. Takie podejście przyjęto tutaj, ponieważ chociaż obliczenia wielkości próby oparte na modelach z powtarzanymi pomiarami mogą być dokładniejsze, w tym przypadku jest mało prawdopodobne, aby podejście to zapewniło większą dokładność, biorąc pod uwagę niepewność co do ostatecznej wielkości grup dla tego badania obserwacyjnego. Badacze zakładają, że maksymalna różnica w jakości życia wystąpi po 6 miesiącach i na podstawie szacunków klinicznych spodziewają się, że stosunek wielkości grup dla bardzo rozległej operacji do standardowej wynosi 2:1. Badacze przyjęli p<0,05 i moc 80%. Sugerowano, że średnia różnica oparta na dowodach w EORTC QLC 30 wynosi 13 punktów. Średni wynik u pacjentek z rakiem jajnika w stadium II-IV na początku badania w podręczniku punktacji EORTC wynosi 56,3 (SD 24,5), podczas gdy sześciomiesięczne wyniki obserwacji w badaniu dotyczącym leczenia neoadiuwantowego i pierwotnego zmniejszania masy wyniosły 73,1 (SD3. 0) po sześciu miesiącach w ramieniu pierwotnej operacji (n=201). Różnica w odchyleniach standardowych może odzwierciedlać ścisłe kryteria włączenia do randomizowanego badania i można założyć, że w tym badaniu obserwacyjnym kandydatów do operacji mieści się gdzieś pomiędzy tymi dwiema liczbami. Zakładając, że QLC 30 po sześciu miesiącach może być niższa niż ta średnia u osób poddawanych bardzo rozległej operacji w wieku 66 lat, ale odchylenie standardowe jest takie, jak podano w podręczniku punktacji i wynosi 24 (prawdopodobnie założenie ostrożne) i że 13-punktowa różnica byłaby mieć znaczenie kliniczne, wymagana byłaby wielkość próby 123 (grupa 1 = 41 i grupa 2 = 82), z dodatkowym uwzględnieniem rezygnacji lub SD porównywalnym do tego podanego w podręczniku punktacji (10 do 20 pacjentów) (obliczenia wykonane w Stacie 13.1).

W jednoośrodkowym badaniu SOCQER średnie wyjściowe wyniki EORTC QLC30 wynosiły 58,33 (SD 21,6) w grupie standardowej operacji (n=32) i 63,1 (SD 25,6) w grupie rozległej operacji, co jest zasadniczo zgodne z podręcznikiem EORTC. Maksymalna różnica między grupami wynosiła 6 punktów na korzyść grupy poddanej rozległej operacji 6 tygodni po operacji, z mniejszymi różnicami na korzyść grupy standardowej operacji po 3, 6 i 9 miesiącach. Chociaż różnice te w żadnym momencie nie osiągnęły sugerowanego poziomu średniej różnicy w jakości życia opartej na dowodach, biorąc pod uwagę, że jest to jednoośrodkowe badanie, które może powodować błąd selekcji między grupami, a między grupami występowały pewne różnice w stadium i chorobie resztkowej , wykrycie średniej wielkości, a nie małej różnicy, oparte na badaniu, pozostaje właściwe. Odchylenia standardowe są w tym badaniu wyższe niż w badaniu Greimala, co częściowo może wynikać ze zmienności próby. Wyniki dotyczące objawów wykazały jednak pewne różnice, które nie osiągnęły istotności statystycznej w modelu mieszanym, z wynikiem (wyższy = gorszy wynik) wynoszącym 35,0 (SD 17,0) w grupie poddanej rozległej operacji i 25,0 (SD 17) w grupie poddanej standardowej operacji. Chociaż wynik objawów należy uznać za drugorzędny w stosunku do jakości życia, wielkość próby wynosząca 129 przy tych samych założeniach co powyżej byłaby wystarczająca do wykazania tej różnicy oraz dodatkowego uwzględnienia porzucenia nauki.

Chociaż jednym podejściem do obliczeń wielkości próby dla podskal w RCT obejmujących wyniki jakości życia jest dostosowanie wartości alfa, aby umożliwić wielokrotne testowanie, w tym badaniu obserwacyjnym nie przeprowadzono dalszych obliczeń wielkości próby, ponieważ badacze przyznają, że celem analizy wyniki podskali będą generować hipotezy.

Jednak ta wielkość próby nie pozwala na analizę podgrup, znanych czynników zakłócających, utratę obserwacji, dodatkową heterogeniczność z różnych populacji pacjentów i polityki leczenia w wielu ośrodkach w badaniu oraz, w przypadku analizy wskaźnika skłonności, utratę obserwacje, których nie można dopasować na etapie dopasowywania wyniku skłonności.

Oznacza to zatem minimalny cel, a nie maksymalny pułap, a rekrutacja będzie trwała przez cały okres 12 miesięcy. Rekrutacja pacjentów odbywać się będzie w ciągu 12 miesięcy. Ośrodki o dużym wolumenie (>40 operacji raka jajnika rocznie) przeprowadzają średnio 62 operacje rocznie.

STATYSTYKI Wszystkie analizy statystyczne zostaną przeprowadzone w Stata 13. Różnice między grupami „rozszerzoną” i „standardową” dla zmiennych wyjściowych zostaną porównane za pomocą statystyki opisowej oraz zastosowane zostaną testy statystyczne odpowiednie do poziomu pomiaru i rozkładu próby. Zmienne wynikowe (złożona jakość życia i przeżycie) dla każdej z grup zostaną również podsumowane przy użyciu odpowiednich średnich lub procentów.

W odniesieniu do wyniku – ponieważ jest to badanie obserwacyjne, nie można wykluczyć resztkowych zakłóceń, a raportowanie wyników zostanie to potwierdzone. W przypadku zmiennych wynikowych mierzonych w wielu punktach czasowych (w szczególności jakości życia zgłaszanej przez pacjentów) zostaną opisane pomiary w każdym punkcie czasowym, a modele powtarzanych pomiarów zostaną wykorzystane w celu zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia błędów typu I. Techniki imputacji będą stosowane w przypadku braku danych dotyczących jakości życia lub innych zmiennych wynikowych. Analizy ocen skłonności będą również brane pod uwagę, jeśli można uzyskać wyniki informacyjne i odpowiednie dopasowanie.

To badanie obserwacyjne dostarczy informacji na temat obecnej praktyki i wyników, które prawdopodobnie zostaną wykorzystane w krajowych wytycznych, w celu pozyskania informacji w przyszłych badaniach i dostarczenia informacji o doświadczeniach poprzednich pacjentek kobiet poddawanych operacji raka jajnika; zostaną przeprowadzone analizy opisowe i eksploracyjne w celu dostarczenia maksymalnej ilości informacji potrzebnych do kształtowania polityki i projektowania przyszłych badań. Badacze przewidują porównanie QoL i innych wyników w trzech grupach – kobiet poddanych standardowej operacji bez pozostałości choroby (mniejsze obciążenie rakiem), kobiet poddanych standardowej operacji z chorobą resztkową (większe obciążenie rakiem) oraz kobiet poddanych rozległej operacji bez choroby resztkowej z większe obciążenie rakiem i zastosowanie operacji w celu przezwyciężenia tego).

Analizy opisowe mogą obejmować:

• identyfikować ośrodki wykonujące rozległe operacje i zakres wykonywanych operacji
• powiązania poszczególnych elementów chirurgii raka jajnika z różnymi aspektami jakości życia;
• charakterystyka pacjentów poddawanych terapii „intensywnej” i „standardowej”, w tym stan sprawności;
• opisy pooperacyjnej jakości życia, które mogą wskazywać na możliwości interwencji w zakresie określonych schorzeń lub w opiece podtrzymującej mogącej poprawić jakość życia pacjenta.
• Skojarzenia z PROM-ami.