La chirurgia dello studio SOCQER-2 nel carcinoma ovarico - Ricerca sulla valutazione della qualità della vita (SOCQER-2)

SFONDO

I capisaldi del trattamento per il carcinoma ovarico avanzato sono la citoriduzione chirurgica e la terapia sistemica. Lo scopo della chirurgia è la massima citoriduzione di tutta la malattia visibile, raggiungendo idealmente una totale clearance macroscopica del tumore.

Mentre la maggior parte degli oncologi ginecologici accetta che le procedure chirurgiche necessarie per ottenere la citoriduzione completa siano su un continuum, una revisione Cochrane riassume i tipi di chirurgia del cancro ovarico come segue:

• chirurgia standard
• chirurgia radicale
• chirurgia sopra-[ultra-] radicale

Diversi studi osservazionali e due revisioni sistematiche di studi non randomizzati hanno mostrato un'associazione tra la quantità di malattia residua dopo l'intervento chirurgico e la sopravvivenza, controllando vari fattori confondenti. Tuttavia, le revisioni sistematiche non hanno identificato studi di controllo randomizzati che confrontassero direttamente la chirurgia standard con la chirurgia estesa. Una panoramica delle procedure interventistiche del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) ha rilevato una serie di studi osservazionali retrospettivi che confrontano la chirurgia estensiva con quella standard e ha scoperto che le donne sottoposte a chirurgia estensiva avevano una sopravvivenza migliore rispetto a quelle sottoposte a chirurgia standard, suggerendo così che l'utilizzo di le procedure chirurgiche per ottenere una citoriduzione completa possono superare l'aggressività della malattia. L'incidenza di complicanze gravi, tuttavia, era più alta nei pazienti sottoposti a chirurgia estensiva. Tuttavia, c'erano diversi fattori di confusione, ad esempio i pazienti con un buon performance status hanno maggiori probabilità di essere selezionati per sottoporsi a un intervento chirurgico esteso. Allo stesso modo, i pazienti con minor carico di malattia possono avere la completa rimozione del tumore con la sola chirurgia standard.

Una revisione Cochrane che ha confrontato i risultati della chirurgia ultraradicale rispetto a quella standard ha concluso che non era chiaro se vi fossero differenze nella sopravvivenza libera da progressione, nella qualità della vita e nella morbilità e che uno studio di controllo randomizzato con sufficiente potere statistico o studi non randomizzati ben disegnati erano necessario. Altrettanto importanti sono gli esiti diversi dalla sopravvivenza che sono apprezzati e molto pertinenti per i pazienti e per chi li assiste. Ad oggi, non sono stati condotti studi metodologicamente validi per valutare la qualità della vita (risultati riferiti dal paziente) in pazienti sottoposti a chirurgia estensiva per ottenere la clearance del tumore. Gli esiti riportati dai pazienti sono misurazioni multidimensionali della qualità della vita correlata alla salute.

Questo studio si baserà su uno studio pilota in un unico sito, valutando gli esiti riportati dai pazienti (PRO) a breve e medio termine presso il centro oncologico ginecologico Pan Birmingham. SOCQER-1 ha confrontato gli esiti PRO in 64 donne con carcinoma ovarico, di cui 24 hanno subito un intervento chirurgico esteso; SOCQER-1 non ha riscontrato differenze statisticamente significative nel PRO nelle donne sottoposte a chirurgia standard o estesa per carcinoma ovarico entro 9 mesi dal periodo postoperatorio, tuttavia è necessario notare i limiti di un campione di piccole dimensioni e di uno studio a centro singolo. SOCQER-2 fornirà risultati PRO a lungo termine e sopravvivenza su una coorte più ampia sottoposta a interventi chirurgici estesi e catturerà le variazioni nella pratica da parte dei centri. SOCQER-2 fornirà prove prospettiche di buona qualità sull'impatto della chirurgia estensiva sulla qualità della vita e sulla sopravvivenza nelle pazienti con carcinoma ovarico in numerosi centri oncologici ginecologici del Regno Unito.

DISEGNO DELLO STUDIO I pazienti saranno identificati presso l'MDT/presso la clinica e avvicinati durante il successivo contatto. Un membro del team dei centri partecipanti fornirà un opuscolo informativo, spiegherà e otterrà il consenso informato. I siti hanno la possibilità di inviare le schede informative dei pazienti per posta e i pazienti hanno anche la possibilità di acconsentire per posta. Questo studio vuole essere uno studio esplorativo. L'ipotesi sottostante che viene testata è se i pazienti sottoposti a intervento chirurgico esteso abbiano una riduzione del 13% (considerata una differenza clinicamente significativa) nella qualità della vita rispetto ai pazienti con un carico di cancro simile a 6 mesi dopo l'intervento, bilanciata da un guadagno di sopravvivenza di 4 mesi in pazienti nel gruppo di chirurgia estesa.

Lo studio è uno studio di coorte osservazionale prospettico multicentrico. I dati clinici verranno acquisiti in modo prospettico utilizzando i CRF al basale, all'intervento chirurgico, al postoperatorio e all'esito a 18 mesi. I pazienti completeranno i questionari QoL a 6 settimane, 6 mesi, 12 mesi, 18 mesi e 24 mesi dopo l'intervento. Per i pazienti sottoposti a chemioterapia neoadiuvante, completeranno anche un questionario prechemio

DIMENSIONE DEL CAMPIONE Poiché questo studio intende essere "esplorativo", i ricercatori hanno mirato a calcolare una dimensione minima del campione, con un'assunzione di reclutamento 2: 1 in chirurgia estensiva: gruppi di chirurgia standard.

Una revisione di studi di controllo randomizzati ha rilevato che anche la qualità della vita era un endpoint primario, la dimensione del campione non veniva sempre riportata e che non esisteva una base coerente per questi calcoli. L'analisi delle misurazioni ripetute dei dati sulla qualità della vita dovrebbe tenere conto dei dati mancanti utilizzando un metodo appropriato per l'imputazione multipla degli elementi mancanti ed è stata raccomandata un'analisi che non presuppone che i dati siano completamente mancanti a caso. Pertanto si propone un modello misto per l'analisi di dati a misure ripetute.

Per quanto riguarda la dimensione del campione per le misurazioni ripetute dei dati sulla qualità della vita, la pratica comune è scegliere un singolo punto temporale e calcolare il campione in base a una singola differenza nelle medie di gruppo, gonfiando la dimensione del campione per l'abbandono. Ciò fornisce una stima prudente della dimensione del campione nella maggior parte dei casi. Questo è l'approccio adottato qui, poiché sebbene i calcoli delle dimensioni del campione basati su modelli a misure ripetute possano essere più accurati, in questo caso è improbabile che questo approccio fornisca una maggiore accuratezza, date le incertezze sulle dimensioni finali del gruppo per questo studio osservazionale. I ricercatori presumono che ci sarà la massima differenza nella qualità della vita a 6 mesi e si aspettano, sulla base di stime cliniche, che il rapporto tra le dimensioni del gruppo per la chirurgia molto estesa rispetto a quella standard sia di 2:1. I ricercatori hanno ipotizzato p <.05 e potenza dell'80%. È stato suggerito che una differenza media basata sull'evidenza nell'EORTC QLC 30 sia di 13 punti. Il punteggio medio nelle pazienti con carcinoma ovarico in stadio II-IV al basale nel manuale di punteggio EORTC è 56,3 (SD 24,5), mentre i punteggi di follow-up a sei mesi in uno studio di chirurgia neo-adiuvante rispetto alla chirurgia di debulking primaria erano 73,1 (SD3. 0) a sei mesi nel braccio di chirurgia primaria (n=201). La differenza nelle deviazioni standard può riflettere i rigidi criteri di inclusione per uno studio randomizzato e si potrebbe presumere che in questo studio osservazionale dei candidati chirurgici cadrebbe da qualche parte tra le due cifre. Supponendo che QLC 30 a sei mesi possa essere inferiore a questa media coloro che si sottopongono a un intervento chirurgico molto esteso a 66 anni, ma che la deviazione standard sia quella riportata nel manuale di punteggio a 24 (probabilmente un'ipotesi conservativa) e che una differenza di 13 punti essere di importanza clinica, sarebbe richiesta una dimensione del campione di 123 (gruppo 1=41 e gruppo 2=82), con un'indennità aggiuntiva per l'abbandono o una SD paragonabile a quella riportata nel manuale di punteggio (da 10 a 20 pazienti) (calcoli effettuati in Stata 13.1).

Nello studio SOCQER a centro singolo, i punteggi medi EORTC QLC30 al basale erano 58,33 (SD 21,6) nel gruppo di chirurgia standard (n=32) e 63,1 (SD 25,6) nel gruppo di chirurgia estensiva, cifre sostanzialmente in linea con il manuale EORTC. La differenza massima tra i gruppi era di 6 punti a favore del gruppo di chirurgia estensiva 6 settimane dopo l'intervento chirurgico con differenze minori a favore del gruppo di chirurgia standard a 3, 6 e 9 mesi. Sebbene queste differenze non abbiano mai raggiunto il livello suggerito per una differenza media basata sull'evidenza nella qualità della vita, dato che si tratta di uno studio a centro singolo che potrebbe incorrere in bias di selezione tra i gruppi e che vi erano alcune differenze nello stadio e nella malattia residua tra i gruppi , un rilevamento alimentato da uno studio di una differenza di medie dimensioni, piuttosto che piccola, rimane appropriato. Le deviazioni standard sono più elevate in questo studio rispetto allo studio Greimal che in parte può derivare dalla variazione del campione. I punteggi dei sintomi, tuttavia, hanno mostrato alcune differenze che non hanno raggiunto la significatività statistica in un modello misto, con un punteggio (più alto = esito peggiore) di 35,0 (SD 17,0) nel gruppo di chirurgia estesa e 25,0 (SD 17) nel gruppo di chirurgia standard. Mentre il punteggio dei sintomi dovrebbe essere considerato secondario rispetto alla qualità della vita, una dimensione del campione di 129 sulle stesse ipotesi di cui sopra sarebbe adeguata per dimostrare questa differenza più un'indennità aggiuntiva per l'abbandono.

Sebbene un approccio ai calcoli della dimensione del campione per le sottoscale negli RCT che coinvolgono i risultati sulla qualità della vita sia quello di aggiustare il valore alfa per consentire test multipli, in questo studio osservazionale non sono stati effettuati ulteriori calcoli della dimensione del campione poiché i ricercatori riconoscono che lo scopo dell'analisi di i risultati delle sottoscale genereranno ipotesi.

Tuttavia, questa dimensione del campione non consente l'analisi dei sottogruppi, i fattori confondenti noti, la perdita al follow-up, l'eterogeneità aggiuntiva da diverse popolazioni di pazienti e politiche di trattamento nei centri multipli dello studio e, nel caso dell'analisi del punteggio di propensione, la perdita di osservazioni che non possono essere abbinate durante la fase di corrispondenza del punteggio di propensione.

Rappresenta quindi un obiettivo minimo e non un tetto massimo e le assunzioni continueranno per l'intero periodo di 12 mesi. Il reclutamento dei pazienti avverrà nel corso di 12 mesi. I centri ad alto volume (>40 interventi chirurgici per tumore ovarico all'anno) eseguono una media di 62 interventi chirurgici all'anno.

STATISTICHE Tutte le analisi statistiche saranno condotte in Stata 13. Le differenze tra i gruppi "esteso" e "standard" per le variabili di base saranno confrontate utilizzando statistiche descrittive e verranno utilizzati test statistici appropriati per il livello di misurazione e distribuzione del campione. Le variabili di risultato (qualità composita della vita e sopravvivenza) per ciascuno dei gruppi saranno anche riassunte utilizzando medie o percentuali a seconda dei casi.

Per i risultati: poiché si tratta di uno studio osservazionale, non è possibile escludere confondimenti residui e la segnalazione dei risultati lo riconoscerà. Per le variabili di esito misurate in più punti temporali (in particolare la qualità della vita riferita dal paziente), verranno descritte le misure in ciascun punto temporale e verranno utilizzati modelli di misure ripetute per ridurre la probabilità di errori di tipo I. Saranno utilizzate tecniche di imputazione dove mancano dati sulla qualità della vita o altre variabili di esito. Verranno prese in considerazione anche le analisi del punteggio di propensione se è possibile ottenere punteggi informativi e una corrispondenza adeguata.

Questo studio osservazionale fornirà informazioni sulla pratica attuale e sui risultati che potrebbero essere utilizzati nelle linee guida nazionali, per informare la ricerca futura e per fornire informazioni sull'esperienza precedente dei pazienti alle donne sottoposte a chirurgia del cancro ovarico; saranno condotte analisi descrittive ed esplorative per fornire le informazioni massime per informare la politica e progettare la ricerca futura. I ricercatori prevedono di confrontare la QoL e altri risultati in tre gruppi: donne trattate con chirurgia standard senza malattia residua (meno carico di cancro), quelle trattate con chirurgia standard con malattia residua (maggiore carico di cancro) e quelle con chirurgia estesa e nessuna malattia residua con maggiore carico di cancro e ricorso alla chirurgia con l'obiettivo di superarlo).

Le analisi descrittive possono includere:

• identificare i centri che eseguono interventi chirurgici estesi e l'entità degli interventi chirurgici eseguiti
• associazioni di componenti specifiche della chirurgia del cancro ovarico con diversi aspetti della qualità della vita;
• caratteristiche dei pazienti sottoposti a terapia "estensiva" e "standard", incluso il performance status;
• descrizioni della qualità della vita postoperatoria che potrebbero indicare opportunità di intervento intorno a morbilità specifiche o in cure di supporto con il potenziale per migliorare la qualità della vita del paziente.
• Associazioni con i PROM.