SOCQER-2-studien Surgery in Ovarian Cancer - Quality of Life Evaluation Research (SOCQER-2)

BAKGRUNN

Hjørnesteinene i behandling for avansert eggstokkreft er kirurgisk cytoreduksjon og systemisk terapi. Målet med kirurgi er maksimal cytoreduksjon av all synlig sykdom, ideelt sett oppnå en total makroskopisk tumorclearance.

Mens de fleste gynekologiske onkologer aksepterer at kirurgiske prosedyrer som er nødvendige for å oppnå fullstendig cytoreduksjon er på et kontinuum, oppsummerer en Cochrane-gjennomgang typer eggstokkreftkirurgi som følger:

• standard kirurgi
• radikal kirurgi
• supra-[ultra-]radikal kirurgi

Flere observasjonsstudier og to systematiske oversikter av ikke-randomiserte studier har vist en sammenheng mellom mengden gjenværende sykdom etter operasjon og overlevelse, kontrollerende for ulike forstyrrende faktorer. Imidlertid identifiserte de systematiske oversiktene ingen randomiserte kontrollstudier som direkte sammenlignet standard kirurgi versus omfattende kirurgi. Oversikt over intervensjonsprosedyrer fra National Institute for Health and Care Excellence (NICE) fant en rekke retrospektive observasjonsstudier som sammenlignet omfattende med standard kirurgi, og fant at kvinner som gjennomgikk omfattende kirurgi hadde bedre overlevelse enn de som gjennomgikk standard kirurgi, og antydet dermed at bruken av kirurgiske prosedyrer for å oppnå fullstendig cytoreduksjon kan overvinne sykdoms aggressivitet. Forekomsten av alvorlige komplikasjoner var imidlertid høyere hos pasienter som gjennomgikk omfattende kirurgi. Imidlertid var det flere forvirrende faktorer, for eksempel pasienter med god prestasjonsstatus er mer sannsynlig å bli valgt til å gjennomgå omfattende kirurgi. På samme måte kan pasienter med mindre sykdomsbyrde få fullstendig fjerning av svulsten ved standard kirurgi alene.

En Cochrane-gjennomgang som sammenlignet resultater fra ultraradikal kirurgi versus standard konkluderte med at det var uklart om det var forskjeller i progresjonsfri overlevelse, livskvalitet og sykelighet, og at en randomisert kontrollstudie med tilstrekkelig statistisk kraft eller godt utformede ikke-randomiserte studier var behov for. Like viktig er andre utfall enn overlevelse som er verdsatt av og svært relevante for pasienter og deres omsorgspersoner. Til dags dato har det ikke vært noen metodologisk robuste studier som evaluerer livskvalitet (pasientrapporterte resultater) hos pasienter som gjennomgår omfattende kirurgi for å oppnå tumorclearance. Pasientrapporterte utfall er multidimensjonale helserelaterte livskvalitetsmålinger.

Denne studien vil bygge på en pilotstudie på et enkelt sted, som evaluerer kort og mellomlang sikt pasientrapporterte resultater (PRO) ved Pan Birmingham gynekologisk kreftsenter. SOCQER-1 sammenlignet PRO-utfall hos 64 kvinner med eggstokkreft, hvorav 24 hadde omfattende operasjoner; SOCQER-1 fant ingen statistisk signifikant forskjell i PRO hos kvinner som gjennomgikk standard eller omfattende kirurgi for eggstokkreft innen 9 måneder etter operasjonen - men begrensningene ved en liten prøvestørrelse og en enkeltsenterstudie bør noteres. SOCQER-2 vil gi langsiktige PRO-utfall og overlevelse på en større kohort som gjennomgår omfattende kirurgi og vil fange opp variasjon i praksis etter sentre. SOCQER-2 vil gi prospektivt bevis av god kvalitet på virkningen av omfattende kirurgi på livskvalitet og overlevelse hos pasienter med eggstokkreft i store, flere britiske gynekologiske kreftsentre.

STUDIEDESIGN Pasienter vil bli identifisert ved MDT/på klinikken og oppsøkt under påfølgende kontakt. Et teammedlem fra de deltakende sentrene vil gi et informasjonshefte, forklare og innhente informert samtykke. Nettsteder har mulighet til å sende pasientopplysninger per post og pasienter har også mulighet til å samtykke per post. Denne studien er ment å være en utforskende studie. Den underliggende hypotesen som testes er om pasienter som gjennomgår omfattende kirurgi har en 13 % reduksjon (betraktet som klinisk signifikant forskjell) i livskvalitet sammenlignet med pasienter med en lignende kreftbyrde på 6 måneder postoperativt tidspunkt som er balansert med en 4 måneders overlevelsesgevinst i pasienter i den omfattende operasjonsgruppen.

Studien er en prospektiv, multisenter observasjonskohortstudie. Kliniske data vil bli fanget opp prospektivt ved bruk av CRF ved baseline, kirurgi, postoperativt og 18 måneders utfall. Pasienter vil fylle ut QoL-spørreskjemaer 6 uker, 6 måneder, 12 måneder, 18 måneder og 24 måneder etter operasjonen. For pasienter som gjennomgår neoadjuvant kjemoterapi, vil de også fylle ut et prechemo-spørreskjema

PRØVESTØRRELSE Siden denne studien er ment å være "utforskende", har etterforskerne hatt som mål å beregne en minimal prøvestørrelse, med en antagelse om 2:1 rekruttering i omfattende kirurgi: standard kirurgigrupper.

En gjennomgang av randomiserte kontrollforsøk fant at selv livskvalitet var et primært endepunkt, utvalgsstørrelse ble ikke alltid rapportert og at det ikke var konsistent grunnlag for disse beregningene. Analyse av gjentatte mål livskvalitetsdata bør ta hensyn til manglende data ved å bruke en hensiktsmessig metode for multippel imputering av manglende gjenstander og en analyse som ikke antar at data mangler fullstendig tilfeldig har blitt anbefalt. Derfor foreslås det en blandet modell for analyse av gjentatte tiltaksdata.

Når det gjelder utvalgsstørrelse for gjentatte målinger av livskvalitetsdata, er vanlig praksis å velge et enkelt tidspunkt og beregne utvalg basert på en enkelt forskjell i gruppegjennomsnitt, og øke prøvestørrelsen for frafall. Dette gir et konservativt estimat av utvalgsstørrelse i de fleste tilfeller. Dette er tilnærmingen som er tatt i bruk her, siden selv om beregninger av utvalgsstørrelse basert på gjentatte målmodeller kan være mer nøyaktige, er det i dette tilfellet usannsynlig at denne tilnærmingen vil gi mer nøyaktighet, gitt usikkerhet med hensyn til de endelige gruppestørrelsene for denne observasjonsstudien. Etterforskerne antar at det vil være maksimal livskvalitetsforskjell ved 6 måneder og forventer på grunnlag av kliniske estimater at forholdet mellom gruppestørrelser for svært omfattende v standard kirurgi på 2:1. Etterforskerne har antatt p<.05 og kraft på 80 %. Det har blitt antydet at en bevisbasert middels forskjell i EORTC QLC 30 er 13 poeng. Gjennomsnittlig skår i stadium II-IV eggstokkreftpasienter ved baseline i EORTC-scoringsmanualen er 56,3 (SD 24,5), mens seks måneders oppfølgingsskår i en studie av neo-adjuvant versus primær de-bulking-kirurgi var 73,1 (SD3. 0) etter seks måneder i den primære operasjonsarmen (n=201). Forskjellen i standardavvik kan reflektere de stramme inklusjonskriteriene for en randomisert studie, og det kan antas at i denne observasjonsstudien av kirurgiske kandidater ville ligge et sted mellom de to tallene. Forutsatt at QLC 30 etter seks måneder kan være lavere enn dette gjennomsnittet for de som gjennomgår svært omfattende kirurgi ved 66, men at standardavviket er som rapportert i skåringsmanualen ved 24 (sannsynligvis en konservativ antagelse) og at en forskjell på 13 poeng vil være av klinisk betydning, vil en prøvestørrelse på 123 (gruppe 1=41 og gruppe 2=82) være nødvendig, med tilleggsgodtgjørelse for frafall eller en sammenlignbar SD med den som er rapportert i skåringsmanualen (10 til 20 pasienter) (beregninger gjort i Stata 13.1).

I SOCQER-studien med enkeltsenter var gjennomsnittsskårene for EORTC QLC30 ved baseline 58,33 (SD 21,6) i standardkirurgigruppen (n=32) og 63,1 (SD 25,6) i den omfattende kirurgigruppen, tall stort sett i tråd med EORTC-manualen. Maksimal forskjell mellom gruppene var 6 poeng i favør av den omfattende operasjonsgruppen 6 uker etter operasjonen med mindre forskjeller i favør av standard kirurgigruppen ved 3, 6 og 9 måneder. Selv om disse forskjellene ikke på noe tidspunkt nådde det foreslåtte nivået for en evidensbasert mellomstor forskjell i livskvalitet, gitt at dette er en enkeltsenterstudie som kan medføre seleksjonsskjevhet mellom grupper, og det var noen forskjeller i stadium og gjenværende sykdom mellom grupper , en studiedrevet deteksjon av en mellomstor, snarere enn en liten forskjell, er fortsatt passende. Standardavvik er høyere i denne studien enn i Greimal-studien som delvis kan skyldes variasjon i utvalg. Symptomskårene viste imidlertid noen forskjeller som ikke nådde statistisk signifikans i en blandet modell, med en skår (høyere = dårligere utfall) på 35,0 (SD 17,0) i gruppen med omfattende kirurgi og 25,0 (SD 17) i gruppen med standard kirurgi. Selv om symptomscore bør betraktes som sekundært til livskvalitet, vil en prøvestørrelse på 129 på de samme antakelsene som ovenfor være tilstrekkelig for å demonstrere denne forskjellen pluss ekstra godtgjørelse for frafall.

Selv om en tilnærming til prøvestørrelsesberegninger for subskalaer i RCT-er som involverer livskvalitetsutfall er å justere alfaverdien for å tillate flere tester, er det i denne observasjonsstudien ikke gjort ytterligere beregninger av prøvestørrelse ettersom etterforskerne erkjenner at formålet med analyse av subskala utfall vil være hypotesegenererende.

Denne prøvestørrelsen tillater imidlertid ikke undergruppeanalyse, kjente konfoundere, tap til oppfølging, den ekstra heterogeniteten fra forskjellige pasientpopulasjoner og behandlingspolitikk i de flere sentrene i studien, og, i tilfelle av tilbøyelighetsscoreanalyse, tap av observasjoner som ikke kan matches under matching av tilbøyelighetspoeng.

Det representerer derfor et minimumsmål ikke et maksimumstak, og rekrutteringen vil fortsette i hele 12 måneders perioden. Rekruttering av pasienter vil skje i løpet av 12 måneder. Høyvolumsentrene (>40 eggstokkreftoperasjoner per år) gjennomfører i gjennomsnitt 62 operasjoner per år.

STATISTIKK All statistisk analyse vil bli utført i Stata 13. Forskjeller mellom "omfattende" og "standard"-gruppene for baselinevariabler vil bli sammenlignet ved hjelp av beskrivende statistikk og statistiske tester som er passende for målenivået og prøvefordelingen vil bli brukt. Utfallsvariabler (sammensatt livskvalitet og overlevelse) for hver av gruppene vil også bli oppsummert ved bruk av middel eller prosenter etter behov.

For utfall- Siden dette er en observasjonsstudie, kan gjenværende konfundering ikke utelukkes, og rapportering av resultater vil erkjenne dette. For utfallsvariablene målt på flere tidspunkter (spesifikt pasientrapportert livskvalitet), vil tiltak på hvert tidspunkt bli beskrevet, og gjentatte tiltaksmodeller vil bli brukt for å redusere sannsynligheten for type I feil. Det vil bli brukt imputasjonsteknikker der data om livskvalitet eller andre utfallsvariabler mangler. Tilbøyelighetsskåreanalyser vil også bli vurdert dersom informative skårer og tilstrekkelig samsvar kan oppnås.

Denne observasjonsstudien vil gi informasjon om gjeldende praksis og resultater som sannsynligvis vil bli brukt i nasjonal veiledning, for å informere om fremtidig forskning og for å gi informasjon om tidligere pasienterfaringer til kvinner som gjennomgår eggstokkreftkirurgi; beskrivende og utforskende analyser vil bli utført for å gi maksimal informasjon for å informere politikk og designe fremtidig forskning. Etterforskerne forventer å sammenligne QoL og andre utfall i tre grupper - kvinner behandlet med standard kirurgi uten gjenværende sykdom (mindre kreftbelastning), de behandlet med standard kirurgi med gjenværende sykdom (større kreftbelastning) og de med omfattende kirurgi og ingen gjenværende sykdom med større kreftbelastning og bruk av operasjon med sikte på å overvinne dette).

Beskrivende analyser kan omfatte:

• identifisere sentre som utfører omfattende kirurgi og omfanget av kirurgi som utføres
• assosiasjoner av spesifikke komponenter av eggstokkreftkirurgi med ulike aspekter av livskvalitet;
• kjennetegn ved pasienter som gjennomgår "omfattende" og "standard" terapi inkludert ytelsesstatus;
• beskrivelser av postoperativ livskvalitet som kan indikere muligheter for intervensjon rundt spesifikke sykeligheter eller i støttende behandling med potensial til å forbedre pasientens livskvalitet.
• Assosiasjoner med PROMs.