De SOCQER-2-studie Chirurgie bij eierstokkanker - Evaluatieonderzoek naar kwaliteit van leven (SOCQER-2)

ACHTERGROND

De hoekstenen van de behandeling van gevorderde eierstokkanker zijn chirurgische cytoreductie en systemische therapie. Het doel van chirurgie is de maximale cytoreductie van alle zichtbare ziekten, idealiter het bereiken van een totale macroscopische tumorklaring.

Hoewel de meeste gynaecologische oncologen accepteren dat chirurgische ingrepen die nodig zijn om volledige cytoreductie te bereiken op een continuüm zijn, vat een Cochrane-review de soorten eierstokkankerchirurgie als volgt samen:

• standaard operatie
• radicale chirurgie
• supra-[ultra-]radicale chirurgie

Verschillende observationele onderzoeken en twee systematische reviews van niet-gerandomiseerde onderzoeken hebben een verband aangetoond tussen de hoeveelheid resterende ziekte na een operatie en overleving, waarbij wordt gecontroleerd voor verschillende verstorende factoren. De systematische reviews identificeerden echter geen gerandomiseerde controleonderzoeken die standaardchirurgie rechtstreeks vergeleken met uitgebreide chirurgie. Een National Institute for Health and Care Excellence (NICE) Interventional Procedures Overview vond een aantal retrospectieve observationele onderzoeken waarin uitgebreide chirurgie werd vergeleken met standaardchirurgie, en ontdekte dat vrouwen die uitgebreide chirurgie ondergingen een betere overleving hadden dan degenen die standaardchirurgie ondergingen, wat suggereert dat het gebruik van chirurgische procedures om volledige cytoreductie te bereiken, kunnen de agressiviteit van de ziekte overwinnen. De incidentie van ernstige complicaties was echter hoger bij patiënten die een uitgebreide operatie ondergingen. Er waren echter verschillende verstorende factoren, zo is de kans groter dat patiënten met een goede prestatiestatus worden geselecteerd voor een uitgebreide operatie. Evenzo kunnen patiënten met een lagere ziektelast volledige verwijdering van de tumor krijgen door alleen standaardchirurgie.

Een Cochrane-review waarin de resultaten van ultraradicale chirurgie werden vergeleken met standaardchirurgie, concludeerde dat het onduidelijk was of er verschillen waren in progressievrije overleving, kwaliteit van leven en morbiditeit, en dat een gerandomiseerde controlestudie met voldoende statistische power of goed opgezette niet-gerandomiseerde studies werden uitgevoerd. nodig zijn. Even belangrijk zijn andere uitkomsten dan overleving die worden gewaardeerd door en zeer relevant zijn voor patiënten en hun verzorgers. Tot op heden zijn er geen methodologisch robuuste onderzoeken geweest die de kwaliteit van leven (door de patiënt gerapporteerde resultaten) evalueerden bij patiënten die een uitgebreide operatie ondergingen om tumorklaring te bereiken. Patiëntgerapporteerde uitkomsten zijn multidimensionale gezondheidsgerelateerde metingen van de kwaliteit van leven.

Deze studie bouwt voort op een pilotstudie op één locatie, waarbij de door de patiënt gerapporteerde uitkomsten (PRO) op korte en middellange termijn worden geëvalueerd in het gynaecologisch kankercentrum Pan Birmingham. SOCQER-1 vergeleek PRO-uitkomsten bij 64 vrouwen met eierstokkanker, van wie er 24 een uitgebreide operatie hadden ondergaan; SOCQER-1 vond geen statistisch significant verschil in PRO bij vrouwen die standaard of uitgebreide chirurgie voor eierstokkanker ondergingen 9 maanden na de operatie - er moet echter rekening worden gehouden met de beperkingen van een kleine steekproefomvang en een onderzoek in één centrum. SOCQER-2 zal PRO-uitkomsten op langere termijn en overleving bieden voor een groter cohort dat uitgebreide operaties ondergaat en zal variatie in de praktijk per centrum vastleggen. SOCQER-2 zal prospectief bewijs van goede kwaliteit leveren over de impact van uitgebreide chirurgie op de levenskwaliteit en overleving van patiënten met eierstokkanker in grote, meerdere gynaecologische kankercentra in het VK.

ONDERZOEKSONTWERP Patiënten worden geïdentificeerd bij MDT/in de kliniek en worden benaderd tijdens het daaropvolgende contact. Een teamlid van de deelnemende centra zal een informatiebrochure verstrekken, uitleg geven en geïnformeerde toestemming verkrijgen. Sites hebben de mogelijkheid om patiënteninformatiebladen per post te verzenden en patiënten hebben ook de mogelijkheid om toestemming te geven per post. Dit onderzoek is bedoeld als verkennend onderzoek. De onderliggende hypothese die wordt getest, is of patiënten die een uitgebreide operatie ondergaan een vermindering van 13% hebben (beschouwd als klinisch significant verschil) in kwaliteit van leven in vergelijking met patiënten met een vergelijkbare kankerlast 6 maanden postoperatief, gecompenseerd door een overlevingswinst van 4 maanden in patiënten in de uitgebreide operatiegroep.

De studie is een prospectieve, multicenter observationele cohortstudie. Klinische gegevens zullen prospectief worden vastgelegd met behulp van CRF's bij baseline, chirurgie, postoperatieve en 18 maanden uitkomst. Patiënten zullen KvL-vragenlijsten invullen na 6 weken, 6 maanden, 12 maanden, 18 maanden en 24 maanden na de operatie. Voor patiënten die neoadjuvante chemotherapie ondergaan, zullen ze ook een prechemo-vragenlijst invullen

STEEKPROEFGROOTTE Aangezien deze studie bedoeld is als 'verkennend', hebben de onderzoekers ernaar gestreefd een minimale steekproefomvang te berekenen, met een aanname van 2:1 rekrutering bij uitgebreide chirurgie: standaard operatiegroepen.

Uit een overzicht van gerandomiseerde controleonderzoeken bleek dat zelfs de kwaliteit van leven een primair eindpunt was, dat de steekproefomvang niet altijd werd vermeld en dat er geen consistente basis was voor deze berekeningen. Analyse van herhaalde metingen van gegevens over de kwaliteit van leven moet rekening houden met ontbrekende gegevens met behulp van een geschikte methode voor meervoudige toerekening van ontbrekende items en een analyse die er niet van uitgaat dat gegevens volledig willekeurig ontbreken, is aanbevolen. Daarom wordt een gemengd model voorgesteld voor de analyse van gegevens met herhaalde metingen.

Wat betreft de steekproefomvang voor levenskwaliteitsgegevens met herhaalde metingen, is het gebruikelijk om een ​​enkel tijdstip te kiezen en de steekproef te berekenen op basis van een enkel verschil in groepsgemiddelden, waarbij de steekproefomvang voor uitval wordt opgeblazen. Dit geeft in de meeste gevallen een conservatieve schatting van de steekproefomvang. Dit is de benadering die hier is gevolgd, want hoewel berekeningen van de steekproefomvang op basis van modellen met herhaalde metingen nauwkeuriger kunnen zijn, is het in dit geval onwaarschijnlijk dat deze benadering meer nauwkeurigheid zal opleveren, gezien de onzekerheden met betrekking tot de uiteindelijke groepsgrootte voor dit observationele onderzoek. De onderzoekers gaan ervan uit dat er na 6 maanden een maximaal verschil in kwaliteit van leven zal zijn en verwachten op basis van klinische schattingen dat de verhouding van groepsgroottes voor zeer uitgebreide versus standaard chirurgie 2:1 is. De onderzoekers zijn uitgegaan van p<.05 en een power van 80%. Er is gesuggereerd dat een evidence-based gemiddeld verschil in de EORTC QLC 30 13 punten is. De gemiddelde score bij stadium II-IV eierstokkankerpatiënten bij aanvang in de EORTC-scoringshandleiding is 56,3 (SD 24,5), terwijl zes maanden follow-upscores in een onderzoek naar neo-adjuvante versus primaire debulkingchirurgie 73,1 was (SD3. 0) na zes maanden in de arm voor primaire chirurgie (n=201). Het verschil in standaarddeviaties kan een weerspiegeling zijn van de strikte inclusiecriteria voor een gerandomiseerde studie, en men zou kunnen aannemen dat in deze observationele studie van chirurgische kandidaten ergens tussen de twee cijfers zou vallen. Ervan uitgaande dat QLC 30 na zes maanden mogelijk lager is dan dit gemiddelde voor degenen die een zeer uitgebreide operatie ondergaan op 66-jarige leeftijd, maar dat de standaarddeviatie is zoals gerapporteerd in de scorehandleiding bij 24 (waarschijnlijk een conservatieve aanname) en dat een verschil van 13 punten zou zijn van klinisch belang zou zijn, zou een steekproefomvang van 123 (groep 1=41 en groep 2=82) vereist zijn, met extra rekening voor uitval of een vergelijkbare SD als vermeld in de scoringshandleiding (10 tot 20 patiënten) (berekeningen in Staat 13.1).

In de single-center SOCQER-studie waren de baseline EORTC QLC30 gemiddelde scores 58,33 (SD 21,6) in de groep met standaardchirurgie (n=32) en 63,1 (SD 25,6) in de groep met uitgebreide chirurgie, cijfers die grotendeels in overeenstemming zijn met de EORTC-handleiding. Het maximale verschil tussen de groepen was 6 punten in het voordeel van de uitgebreide operatiegroep 6 weken na de operatie met kleinere verschillen in het voordeel van de standaard operatiegroep na 3, 6 en 9 maanden. Hoewel deze verschillen op geen enkel moment het voorgestelde niveau bereikten voor een op bewijs gebaseerd middelgroot verschil in kwaliteit van leven, aangezien dit een onderzoek in één centrum is dat selectiebias tussen groepen kan veroorzaken en er enkele verschillen waren in stadium en residuele ziekte tussen groepen , blijft een studie aangedreven detectie van een middelgroot, in plaats van een klein verschil passend. Standaarddeviaties zijn hoger in deze studie dan in de Greimal-proef, wat gedeeltelijk het gevolg kan zijn van steekproefvariatie. Symptoomscores vertoonden echter enkele verschillen die geen statistische significantie bereikten in een gemengd model, met een score (hogere = slechtere uitkomst) van 35,0 (SD 17,0) in de uitgebreide chirurgiegroep en 25,0 (SD 17) in de standaardchirurgiegroep. Hoewel de symptoomscore moet worden beschouwd als secundair aan de kwaliteit van leven, zou een steekproefomvang van 129 op basis van dezelfde veronderstellingen als hierboven voldoende zijn om dit verschil aan te tonen, plus een extra vergoeding voor uitval.

Hoewel een benadering voor berekeningen van de steekproefomvang voor subschalen in RCT's met uitkomsten van kwaliteit van leven is om de alfawaarde aan te passen om meerdere testen mogelijk te maken, zijn in deze observationele studie geen verdere berekeningen van de steekproefomvang gemaakt, aangezien de onderzoekers erkennen dat het doel van analyse van subschaaluitkomsten zullen hypothesegenererend zijn.

Deze steekproefomvang laat echter geen subgroepanalyse toe, bekende confounders, verlies voor follow-up, de extra heterogeniteit van verschillende patiëntenpopulaties en behandelbeleid in de meerdere centra in de studie en, in het geval van propensityscore-analyse, verlies van observaties die niet gematcht kunnen worden tijdens de propensity score matching-fase.

Het vertegenwoordigt daarom een ​​minimumdoel, geen maximumplafond, en de aanwerving zal doorgaan voor de volledige periode van 12 maanden. Werving van patiënten vindt plaats in de loop van 12 maanden. De hoogvolumecentra (>40 eierstokkankeroperaties per jaar) voeren gemiddeld 62 operaties per jaar uit.

STATISTIEKEN Alle statistische analyses worden uitgevoerd in Stata 13. Verschillen tussen de "uitgebreide" en "standaard" groepen voor basislijnvariabelen zullen worden vergeleken met behulp van beschrijvende statistieken en er zullen statistische tests worden gebruikt die geschikt zijn voor het meetniveau en de steekproefverdeling. Uitkomstvariabelen (samengestelde kwaliteit van leven en overleving) voor elk van de groepen zullen ook worden samengevat met behulp van gemiddelden of percentages, naargelang het geval.

Voor uitkomst- Aangezien dit een observationele studie is, kan resterende confounding niet worden uitgesloten, en rapportage van resultaten zal dit erkennen. Voor de uitkomstvariabelen die op meerdere tijdstippen zijn gemeten (in het bijzonder de door de patiënt gerapporteerde kwaliteit van leven), zullen metingen op elk tijdstip worden beschreven en zullen modellen voor herhaalde metingen worden gebruikt om de kans op type I-fouten te verminderen. Waar gegevens over kwaliteit van leven of andere uitkomstvariabelen ontbreken, zullen imputatietechnieken worden gebruikt. Propensityscore-analyses worden ook overwogen als informatieve scores en adequate matching kunnen worden bereikt.

Deze observationele studie zal informatie verschaffen over de huidige praktijk en resultaten die waarschijnlijk zullen worden gebruikt in nationale richtlijnen, om toekomstig onderzoek te informeren en om informatie te verstrekken over eerdere ervaringen van patiënten met vrouwen die eierstokkankerchirurgie ondergaan; beschrijvende en verkennende analyses zullen worden uitgevoerd om maximale informatie te verstrekken voor het informeren van beleid en het ontwerpen van toekomstig onderzoek. De onderzoekers anticiperen op het vergelijken van KvL en andere resultaten in drie groepen - vrouwen behandeld met standaardchirurgie zonder restziekte (minder kankerbelasting), vrouwen behandeld met standaardchirurgie met restziekte (grotere kankerbelasting) en vrouwen met uitgebreide chirurgie en geen restziekte met grotere kankerbelasting en gebruik van chirurgie met als doel dit te overwinnen).

Beschrijvende analyses kunnen zijn:

• identificeer centra die uitgebreide operaties uitvoeren en de omvang van de uitgevoerde operaties
• associaties van specifieke componenten van eierstokkankerchirurgie met verschillende aspecten van kwaliteit van leven;
• kenmerken van patiënten die "uitgebreide" en "standaard" therapie ondergaan, inclusief prestatiestatus;
• beschrijvingen van de postoperatieve kwaliteit van leven die kunnen wijzen op mogelijkheden voor interventie rond specifieke morbiditeiten of in ondersteunende zorg met het potentieel om de kwaliteit van leven van de patiënt te verbeteren.
• Associaties met PROM's.