Studie SOCQER-2 Chirurgie u rakoviny vaječníků – výzkum hodnocení kvality života (SOCQER-2)

POZADÍ

Základními kameny léčby pokročilého ovariálního karcinomu jsou chirurgická cytoredukce a systémová terapie. Cílem operace je maximální cytoredukce všech viditelných onemocnění, v ideálním případě dosažení celkové makroskopické clearance tumoru.

Zatímco většina gynekologických onkologů uznává, že chirurgické postupy potřebné k dosažení úplné cytoredukce jsou na kontinuu, Cochranův přehled shrnuje typy operací rakoviny vaječníků následovně:

• standardní operace
• radikální operace
• supra-[ultra-]radikální chirurgie

Několik observačních studií a dva systematické přehledy nerandomizovaných studií prokázaly souvislost mezi množstvím reziduálního onemocnění po operaci a přežitím, přičemž kontrolují různé matoucí faktory. Systematické přehledy však nezjistily žádné randomizované kontrolní studie, které by přímo srovnávaly standardní chirurgický výkon oproti rozsáhlému chirurgickému zákroku. Přehled intervenčních postupů National Institute for Health and Care Excellence (NICE) nalezl řadu retrospektivních observačních studií porovnávajících rozsáhlé operace se standardními operacemi a zjistil, že ženy, které podstoupily rozsáhlou operaci, měly lepší přežití než ty, které podstoupily standardní operaci, což naznačuje, že použití chirurgické postupy k dosažení úplné cytoredukce mohou překonat agresivitu onemocnění. Incidence závažných komplikací však byla vyšší u pacientů podstupujících rozsáhlou operaci. Bylo však několik matoucích faktorů, např. pacienti s dobrým výkonnostním stavem budou s větší pravděpodobností vybráni k podstoupení rozsáhlé operace. Stejně tak pacienti s menší zátěží onemocněním mohou mít kompletní odstranění nádoru pouze standardní operací.

Cochranův přehled porovnávající výsledky ultraradikální chirurgie oproti standardnímu závěru, že není jasné, zda existují rozdíly v přežití bez progrese, kvalitě života a morbiditě, a že byla provedena randomizovaná kontrolní studie s dostatečnou statistickou silou nebo dobře navržené nerandomizované studie. potřeboval. Stejně důležité jsou výsledky jiné než přežití, které si pacienti a jejich pečovatelé cení a jsou pro ně velmi relevantní. Dosud nebyly provedeny žádné metodologicky robustní studie hodnotící kvalitu života (výsledky hlášené pacientem) u pacientů podstupujících rozsáhlou operaci k dosažení clearance nádoru. Výsledky uváděné pacienty jsou multidimenzionální měření kvality života související se zdravím.

Tato studie bude vycházet z pilotní studie na jednom místě, která bude vyhodnocovat krátkodobé a střednědobé výsledky hlášené pacienty (PRO) v gynekologickém onkologickém centru v Pan Birminghamu. SOCQER-1 porovnával výsledky PRO u 64 žen s rakovinou vaječníků, z nichž 24 podstoupilo rozsáhlou operaci; SOCQER-1 nezjistil žádný statisticky významný rozdíl v PRO u žen podstupujících standardní nebo rozsáhlou operaci rakoviny vaječníků do 9 měsíců po operaci – je však třeba poznamenat omezení malé velikosti vzorku a studie z jediného centra. SOCQER-2 poskytne dlouhodobější výsledky PRO a přežití u větší kohorty podstupující rozsáhlou operaci a zachytí odchylky v praxi podle center. SOCQER-2 poskytne kvalitní prospektivní důkazy o dopadu rozsáhlého chirurgického zákroku na kvalitu života a přežití u pacientek s rakovinou vaječníků ve velkých, četných britských gynekologických onkologických centrech.

NÁVRH STUDIE Pacienti budou identifikováni na MDT/na klinice a osloveni při následném kontaktu. Člen týmu ze zúčastněných center poskytne informační leták, vysvětlí a získá informovaný souhlas. Stránky mají možnost zasílat informační listy pacientů poštou a pacienti mají také možnost souhlasu poštou. Tato studie má být průzkumnou studií. Základní hypotéza, která se testuje, je, zda pacienti podstupující rozsáhlou operaci mají 13% snížení (považováno za klinicky významný rozdíl) v kvalitě života ve srovnání s pacienty s podobnou zátěží zhoubným nádorem v 6 měsících po operaci, která je vyvážena 4měsíčním zvýšením přežití v pacientů v rozsáhlé chirurgické skupině.

Studie je prospektivní, multicentrická observační kohortová studie. Klinická data budou shromažďována prospektivně pomocí CRF na začátku, po operaci, po operaci a po 18 měsících. Pacienti vyplní dotazníky QoL 6 týdnů, 6 měsíců, 12 měsíců, 18 měsíců a 24 měsíců po operaci. U pacientů podstupujících neoadjuvantní chemoterapii vyplní také prechemo dotazník

VELIKOST VZORKU Protože je tato studie zamýšlena jako „průzkumná“, výzkumníci se zaměřili na výpočet minimální velikosti vzorku s předpokladem náboru 2:1 v rozsáhlé chirurgii: standardní chirurgické skupiny.

Přehled randomizovaných kontrolních studií zjistil, že i kvalita života byla primárním cílovým parametrem, velikost vzorku nebyla vždy uváděna a že pro tyto výpočty neexistoval žádný konzistentní základ. Analýza opakovaných měření údajů o kvalitě života by měla brát v úvahu chybějící údaje pomocí vhodné metody pro vícenásobné dočítání chybějících položek a byla doporučena analýza, která nepředpokládá, že údaje zcela náhodně chybí. Proto je navržen smíšený model pro analýzu dat opakovaných měření.

Pokud jde o velikost vzorku pro opakovaná měření údajů o kvalitě života, běžnou praxí je vybrat jeden časový bod a vypočítat vzorek na základě jediného rozdílu ve středních hodnotách skupiny, čímž se velikost vzorku nafoukne pro případ, kdy odpadne. To ve většině případů poskytuje konzervativní odhad velikosti vzorku. Toto je zde přijatý přístup, protože ačkoli výpočty velikosti vzorku založené na modelech opakovaných měření mohou být přesnější, v tomto případě je nepravděpodobné, že by tento přístup poskytl větší přesnost, vzhledem k nejistotám ohledně konečné velikosti skupin pro tuto pozorovací studii. Vyšetřovatelé předpokládají, že maximální rozdíl v kvalitě života bude za 6 měsíců a na základě klinických odhadů očekávají, že poměr velikostí skupin pro velmi rozsáhlou a standardní operaci bude 2:1. Vyšetřovatelé předpokládali p<0,05 a sílu 80 %. Bylo navrženo, že střední rozdíl založený na důkazech v EORTC QLC 30 je 13 bodů. Průměrné skóre u pacientek s ovariálním karcinomem stadia II-IV na začátku v skórovacím manuálu EORTC je 56,3 (SD 24,5), zatímco skóre šestiměsíčního sledování ve studii neoadjuvantní versus primární debulking chirurgie bylo 73,1 (SD3. 0) po šesti měsících v rameni primární operace (n=201). Rozdíl ve směrodatných odchylkách může odrážet přísná zařazovací kritéria pro randomizovanou studii a lze předpokládat, že v této observační studii kandidátů chirurgického zákroku by spadali někam mezi tyto dva údaje. Za předpokladu, že QLC 30 po šesti měsících může být nižší než tento průměr u těch, kteří podstupují velmi rozsáhlou operaci ve věku 66 let, ale že standardní odchylka je uvedena v skórovací příručce ve věku 24 (pravděpodobně se jedná o konzervativní předpoklad) a že rozdíl 13 bodů by být klinicky důležitý, byl by vyžadován vzorek o velikosti 123 (skupina 1 = 41 a skupina 2 = 82) s dodatečným přihlédnutím k předčasnému ukončení nebo srovnatelné SD s hodnotami uvedenými ve skórovací příručce (10 až 20 pacientů) (provedené výpočty ve Stata 13.1).

Ve studii SOCQER s jedním centrem bylo průměrné skóre EORTC QLC30 na počátku 58,33 (SD 21,6) ve skupině se standardním chirurgickým zákrokem (n=32) a 63,1 (SD 25,6) ve skupině s extenzivním chirurgickým zákrokem, což jsou údaje zhruba v souladu s manuálem EORTC. Maximální rozdíl mezi skupinami byl 6 bodů ve prospěch skupiny s rozsáhlou operací 6 týdnů po operaci s menšími rozdíly ve prospěch skupiny se standardní operací ve 3, 6 a 9 měsících. Ačkoli tyto rozdíly v žádném bodě nedosáhly navrhované úrovně pro středně velký rozdíl v kvalitě života založený na důkazech, vzhledem k tomu, že se jedná o studii jednoho centra, která může způsobit výběrové zkreslení mezi skupinami, a mezi skupinami byly určité rozdíly ve stádiu a reziduálním onemocnění. , je vhodná detekce střední velikosti, spíše než malého rozdílu. Směrodatné odchylky jsou v této studii vyšší než ve studii Greimal, což může částečně vyplývat z variace vzorku. Skóre symptomů však vykazovalo určité rozdíly, které nedosáhly statistické významnosti ve smíšeném modelu, se skóre (vyšší = horší výsledek) 35,0 (SD 17,0) ve skupině s rozsáhlou operací a 25,0 (SD 17) ve skupině se standardní operací. Zatímco skóre symptomů by mělo být považováno za druhotné vzhledem ke kvalitě života, velikost vzorku 129 za stejných předpokladů jako výše by byla dostatečná k prokázání tohoto rozdílu plus další příspěvek na předčasný odchod.

Ačkoli jedním přístupem k výpočtům velikosti vzorku pro subškály v RCT zahrnujících výsledky kvality života je upravit hodnotu alfa tak, aby umožnila vícenásobné testování, v této pozorovací studii nebyly provedeny žádné další výpočty velikosti vzorku, protože výzkumníci uznávají, že účelem analýzy výsledky subškály budou generovat hypotézy.

Tato velikost vzorku však neumožňuje analýzu podskupin, známé zkreslující faktory, ztrátu sledování, další heterogenitu z různých populací pacientů a léčebné postupy ve více centrech ve studii a v případě analýzy skóre propensity ztrátu pozorování, která nemohou být porovnána během fáze porovnávání propensity score.

Představuje tedy minimální cíl, nikoli maximální strop, a nábor bude pokračovat po celých 12 měsíců. Nábor pacientů bude probíhat v průběhu 12 měsíců. Vysokoobjemová centra (>40 operací rakoviny vaječníků ročně) provádějí v průměru 62 operací ročně.

STATISTIKA Všechny statistické analýzy budou prováděny ve Stata 13. Rozdíly mezi "extenzivní" a "standardní" skupinou pro základní proměnné budou porovnány pomocí deskriptivní statistiky a budou použity statistické testy vhodné pro úroveň měření a distribuci vzorků. Výsledné proměnné (složená kvalita života a přežití) pro každou ze skupin budou také shrnuty pomocí průměrů nebo procent, podle potřeby.

Pro výsledek – Vzhledem k tomu, že se jedná o observační studii, nelze vyloučit zbytkové zmatení a hlášení výsledků to potvrdí. U výstupních proměnných měřených ve více časových bodech (konkrétně pacientem hlášená kvalita života) budou popsána měření v každém časovém bodě a ke snížení pravděpodobnosti chyb I. typu budou použity modely opakovaných měření. Tam, kde chybí údaje o kvalitě života nebo jiných výsledných proměnných, budou použity imputační techniky. Bude-li možné dosáhnout informativních skóre a odpovídající shody, bude také zvážena analýza skóre sklonu.

Tato observační studie poskytne informace o současné praxi a výsledcích, které budou pravděpodobně použity v národním poradenství, pro informování budoucího výzkumu a poskytne informace o předchozích zkušenostech pacientek ženám podstupujícím operaci rakoviny vaječníků; budou provedeny deskriptivní a průzkumné analýzy s cílem poskytnout maximum informací pro informování politiky a navrhování budoucího výzkumu. Vyšetřovatelé předpokládají srovnání kvality života a dalších výsledků ve třech skupinách – ženy léčené standardním chirurgickým zákrokem bez reziduálního onemocnění (menší nádorová zátěž), ​​ženy léčené standardním chirurgickým zákrokem s reziduální nemocí (větší nádorová zátěž) a ženy po rozsáhlé operaci a bez reziduálního onemocnění s větší nádorová zátěž a využití chirurgického zákroku s cílem toto překonat).

Popisné analýzy mohou zahrnovat:

• identifikovat centra provádějící rozsáhlou operaci a rozsah provedených operací
• asociace specifických složek chirurgie rakoviny vaječníků s různými aspekty kvality života;
• charakteristiky pacientů podstupujících „rozsáhlou“ a „standardní“ terapii včetně stavu výkonnosti;
• popisy pooperační kvality života, které by mohly naznačovat možnosti intervence u specifických nemocí nebo v podpůrné péči s potenciálem zlepšit kvalitu života pacienta.
• Asociace s PROMs.