SOCQER-2-undersøgelsen Kirurgi i ovariecancer - Livskvalitetsevalueringsforskning (SOCQER-2)

BAGGRUND

Hjørnestenene i behandlingen af ​​fremskreden ovariecancer er kirurgisk cytoreduktion og systemisk terapi. Målet med kirurgi er den maksimale cytoreduktion af alle synlige sygdomme, ideelt set at nå en total makroskopisk tumorclearance.

Mens de fleste gynækologiske onkologer accepterer, at kirurgiske procedurer, der er nødvendige for at opnå fuldstændig cytoreduktion, er på et kontinuum, opsummerer en Cochrane-gennemgang typer af ovariecancerkirurgi som følger:

• standard kirurgi
• radikal kirurgi
• supra-[ultra-]radikal kirurgi

Adskillige observationsstudier og to systematiske gennemgange af ikke-randomiserede undersøgelser har vist en sammenhæng mellem mængden af ​​resterende sygdom efter operation og overlevelse, kontrollerende for forskellige forstyrrende faktorer. Imidlertid identificerede de systematiske anmeldelser ingen randomiserede kontrolforsøg, der direkte sammenlignede standardkirurgi versus omfattende operation. Oversigt over interventionsprocedurer fra National Institute for Health and Care Excellence (NICE) fandt en række retrospektive observationsundersøgelser, der sammenlignede omfattende med standardkirurgi, og fandt, at kvinder, der gennemgik omfattende kirurgi, havde bedre overlevelse end dem, der gennemgår standardkirurgi, hvilket tyder på, at udnyttelsen af kirurgiske procedurer for at opnå fuldstændig cytoreduktion kan overvinde sygdommens aggressivitet. Forekomsten af ​​alvorlige komplikationer var imidlertid højere hos patienter, der gennemgik omfattende operationer. Der var dog flere forvirrende faktorer, f.eks. patienter med god præstationsstatus er mere tilbøjelige til at blive udvalgt til at gennemgå omfattende operationer. Ligeledes kan patienter med mindre sygdomsbyrde få fuldstændig fjernelse af tumor ved standardkirurgi alene.

En Cochrane-gennemgang, der sammenlignede resultater fra ultraradikal kirurgi versus standard, konkluderede, at det var uklart, om der var forskelle i progressionsfri overlevelse, livskvalitet og sygelighed, og at et randomiseret kontrolforsøg med tilstrækkelig statistisk kraft eller veldesignede ikke-randomiserede undersøgelser var havde brug for. Lige så vigtige er andre resultater end overlevelse, som værdsættes af og meget relevante for patienter og deres plejere. Til dato har der ikke været nogen metodologisk robuste undersøgelser, der evaluerer livskvalitet (patientrapporterede resultater) hos patienter, der gennemgår omfattende operationer for at opnå tumorclearance. Patientrapporterede resultater er multidimensionelle sundhedsrelaterede livskvalitetsmålinger.

Denne undersøgelse vil bygge på et pilotstudie på et enkelt sted, der evaluerer kort- og mellemlang sigt Patientrapporterede Outcomes (PRO) på Pan Birmingham gynækologisk cancercenter. SOCQER-1 sammenlignede PRO-resultater hos 64 kvinder med kræft i æggestokkene, hvoraf 24 fik foretaget omfattende operationer; SOCQER-1 fandt ingen statistisk signifikant forskel i PRO hos kvinder, der gennemgik standard- eller omfattende operationer for ovariecancer i 9 måneders postoperativ periode - dog skal begrænsningerne ved en lille prøvestørrelse og en enkelt centerundersøgelse bemærkes. SOCQER-2 vil give længerevarende PRO-resultater og overlevelse på en større kohorte, der gennemgår omfattende kirurgi, og vil fange variation i praksis efter centre. SOCQER-2 vil give prospektiv evidens af god kvalitet om virkningen af ​​omfattende kirurgi på livskvalitet og overlevelse hos patienter med ovariecancer i store, flere britiske gynækologiske cancercentre.

STUDIEDESIGN Patienter vil blive identificeret på MDT/på klinikken og kontaktet under efterfølgende kontakt. Et teammedlem fra de deltagende centre vil give en informationsfolder, forklare og indhente informeret samtykke. Sites har mulighed for at sende patientinformationsblade med posten, og patienter har også mulighed for at give samtykke pr. post. Denne undersøgelse er beregnet til at være en eksplorativ undersøgelse. Den underliggende hypotese, der testes, er, om patienter, der gennemgår omfattende operationer, har en 13 % reduktion (betragtet som klinisk signifikant forskel) i livskvalitet sammenlignet med patienter med en lignende kræftbyrde på 6 måneders postoperativt tidspunkt, som er opvejet af en 4 måneders overlevelsesgevinst i patienter i den omfattende operationsgruppe.

Undersøgelsen er et prospektivt, multicenter observationelt kohortestudie. Kliniske data vil blive indfanget prospektivt ved hjælp af CRF'er ved baseline, operation, postoperativ og 18 måneders udfald. Patienterne vil udfylde QoL-spørgeskemaer 6 uger, 6 måneder, 12 måneder, 18 måneder og 24 måneder efter operationen. For patienter, der gennemgår neoadjuverende kemoterapi, vil de også udfylde et prækemo-spørgeskema

PRØVESTØRRELSE Da denne undersøgelse er beregnet til at være 'udforskende', har efterforskerne haft til formål at beregne en minimal stikprøvestørrelse med en antagelse om 2:1 rekruttering i omfattende kirurgi: standardkirurgiske grupper.

En gennemgang af randomiserede kontrolforsøg viste, at selv livskvalitet var et primært endepunkt, stikprøvestørrelse blev ikke altid rapporteret, og at der ikke var et konsistent grundlag for disse beregninger. Analyse af gentagne målinger af livskvalitetsdata bør tage hensyn til manglende data ved hjælp af en passende metode til multiple imputation af manglende elementer, og en analyse, der ikke antager, at data mangler fuldstændigt tilfældigt, er blevet anbefalet. Derfor foreslås en blandet model til analyse af data om gentagne målinger.

Med hensyn til stikprøvestørrelse for gentagne målinger af livskvalitetsdata, er almindelig praksis at vælge et enkelt tidspunkt og beregne stikprøve baseret på en enkelt forskel i gruppegennemsnit, hvilket øger prøvestørrelsen for frafald. Dette giver et konservativt skøn over stikprøvestørrelsen i de fleste tilfælde. Dette er den tilgang, der anvendes her, da selv om stikprøvestørrelsesberegninger baseret på modeller med gentagne mål kan være mere nøjagtige, er det i dette tilfælde usandsynligt, at denne tilgang vil give mere nøjagtighed, givet usikkerheder med hensyn til de endelige gruppestørrelser for denne observationsundersøgelse. Efterforskerne antager, at der vil være maksimal livskvalitetsforskel efter 6 måneder og forventer på basis af kliniske skøn, at forholdet mellem gruppestørrelser for meget omfattende v standardkirurgi på 2:1. Efterforskerne har antaget p<.05 og magt på 80%. Det er blevet foreslået, at en evidensbaseret medium forskel i EORTC QLC 30 er 13 point. Den gennemsnitlige score i fase II-IV ovariecancerpatienter ved baseline i EORTC-scoringsmanualen er 56,3 (SD 24,5), mens seks måneders opfølgningsscore i et forsøg med neo-adjuverende versus primær de-bulking-kirurgi var 73,1 (SD3. 0) efter seks måneder i den primære operationsarm (n=201). Forskellen i standardafvigelser kan afspejle de stramme inklusionskriterier for et randomiseret forsøg, og det kan antages, at i denne observationsundersøgelse af kirurgiske kandidater ville falde et sted mellem de to tal. Forudsat at QLC 30 efter seks måneder kan være lavere end dette gennemsnit for dem, der gennemgår meget omfattende operationer ved 66, men at standardafvigelsen er som rapporteret i scoringsmanualen ved 24 (sandsynligvis en konservativ antagelse), og at en forskel på 13 point ville være af klinisk betydning, vil en stikprøvestørrelse på 123 (gruppe 1=41 og gruppe 2=82) være påkrævet, med yderligere tillæg for frafald eller en sammenlignelig SD med den, der er rapporteret i scoringsmanualen (10 til 20 patienter) (beregninger foretaget i Stata 13.1).

I enkeltcenter SOCQER-studiet var baseline EORTC QLC30 gennemsnitsscore 58,33 (SD 21,6) i standardkirurgigruppen (n=32) og 63,1 (SD 25,6) i den omfattende operationsgruppe, tal stort set i overensstemmelse med EORTC-manualen. Den maksimale forskel mellem grupperne var 6 point til fordel for den omfattende operationsgruppe 6 uger efter operationen med mindre forskelle til fordel for standardkirurgigruppen efter 3, 6 og 9 måneder. Selvom disse forskelle ikke på noget tidspunkt nåede det foreslåede niveau for en evidensbaseret mellemstor forskel i livskvalitet, da dette er et enkelt centerstudie, der kan medføre selektionsbias mellem grupper, og der var nogle forskelle i stadie og resterende sygdom mellem grupper , en undersøgelsesdrevet påvisning af en mellemstor, snarere end en lille forskel, forbliver passende. Standardafvigelser er højere i denne undersøgelse end i Greimal-forsøget, hvilket til dels kan skyldes prøvevariationer. Symptomscorer viste dog nogle forskelle, som ikke nåede statistisk signifikans i en blandet model, med en score (højere = dårligere udfald) på 35,0 (SD 17,0) i den omfattende operationsgruppe og 25,0 (SD 17) i standardkirurgisgruppen. Selvom symptomscore bør betragtes som sekundært i forhold til livskvalitet, ville en stikprøvestørrelse på 129 på de samme antagelser som ovenfor være tilstrækkelig til at demonstrere denne forskel plus yderligere tillæg for frafald.

Selvom en tilgang til prøvestørrelsesberegninger for subskalaer i RCT'er, der involverer livskvalitetsresultater, er at justere alfaværdien for at tillade flere tests, er der i denne observationsundersøgelse ikke foretaget yderligere prøvestørrelsesberegninger, da efterforskerne anerkender, at formålet med analyse af subskala resultater vil være hypotesegenererende.

Denne stikprøvestørrelse tillader dog ikke undergruppeanalyse, kendte konfoundere, tab til opfølgning, den yderligere heterogenitet fra forskellige patientpopulationer og behandlingspolitikker i de flere centre i undersøgelsen og, i tilfælde af tilbøjelighedsscoreanalyse, tab af observationer, der ikke kan matches under matchningsfasen for tilbøjelighedsscore.

Det repræsenterer derfor et minimumsmål og ikke et maksimumsloft, og rekrutteringen vil fortsætte i hele 12 måneders perioden. Rekruttering af patienter vil foregå i løbet af 12 måneder. Højvolumencentrene (>40 ovariecanceroperationer om året) udfører i gennemsnit 62 operationer om året.

STATISTIK Al statistisk analyse vil blive udført i Stata 13. Forskelle mellem de "omfattende" og "standard" grupper for basislinjevariabler vil blive sammenlignet ved hjælp af beskrivende statistikker, og statistiske tests, der er passende for måleniveauet og stikprøvefordelingen, vil blive brugt. Udfaldsvariabler (sammensat livskvalitet og overlevelse) for hver af grupperne vil også blive opsummeret ved hjælp af midler eller procenter efter behov.

For outcome- Da dette er et observationsstudie, kan resterende konfounding ikke udelukkes, og rapportering af resultater vil anerkende dette. For udfaldsvariablene målt på flere tidspunkter (specifikt patientrapporteret livskvalitet), vil mål på hvert tidspunkt blive beskrevet, og gentagne mål modeller vil blive brugt til at reducere sandsynligheden for type I fejl. Imputationsteknikker vil blive brugt, hvor data om livskvalitet eller andre udfaldsvariable mangler. Tilbøjelighedsscoreanalyser vil også blive overvejet, hvis informative scores og tilstrækkelig matchning kan opnås.

Denne observationsundersøgelse vil give information om nuværende praksis og resultater, der sandsynligvis vil blive brugt i national vejledning, for at informere fremtidig forskning og for at give information om tidligere patienters erfaringer til kvinder, der gennemgår ovariecancerkirurgi; beskrivende og udforskende analyser vil blive udført for at give maksimal information til at informere politik og designe fremtidig forskning. Efterforskerne forventer at sammenligne QoL og andre resultater i tre grupper - kvinder behandlet med standardkirurgi uden resterende sygdom (mindre kræftbelastning), dem behandlet med standardkirurgi med resterende sygdom (større kræftbelastning) og dem med omfattende kirurgi og ingen resterende sygdom med større kræftbelastning og brug af operation med det formål at overkomme dette).

Beskrivende analyser kan omfatte:

• identificere centre, der udfører omfattende operationer, og omfanget af udført operation
• foreninger af specifikke komponenter af ovariecancerkirurgi med forskellige aspekter af livskvalitet;
• karakteristika for patienter, der gennemgår "omfattende" og "standard" terapi, herunder præstationsstatus;
• beskrivelser af postoperativ livskvalitet, som kan indikere muligheder for intervention omkring specifikke sygeligheder eller i understøttende behandling med potentiale til at forbedre patientens livskvalitet.
• Forbindelser med PROM'er.