El estudio SOCQER-2 Cirugía en el cáncer de ovario - Investigación de evaluación de la calidad de vida (SOCQER-2)

FONDO

Los pilares del tratamiento del cáncer de ovario avanzado son la citorreducción quirúrgica y la terapia sistémica. El objetivo de la cirugía es la citorreducción máxima de toda la enfermedad visible, alcanzando idealmente una eliminación tumoral macroscópica total.

Si bien la mayoría de los oncólogos ginecólogos aceptan que los procedimientos quirúrgicos necesarios para lograr la citorreducción completa son continuos, una revisión de Cochrane resume los tipos de cirugía de cáncer de ovario de la siguiente manera:

• cirugía estándar
• cirugía radical
• cirugía supra-[ultra-] radical

Varios estudios observacionales y dos revisiones sistemáticas de estudios no aleatorios han demostrado una asociación entre la cantidad de enfermedad residual después de la cirugía y la supervivencia, controlando varios factores de confusión. Sin embargo, las revisiones sistemáticas no identificaron ensayos controlados aleatorios que compararan directamente la cirugía estándar con la cirugía extensa. Una revisión de procedimientos intervencionistas del Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Atención (NICE, por sus siglas en inglés) encontró una serie de estudios observacionales retrospectivos que compararon la cirugía extensa con la estándar, y encontró que las mujeres que se sometieron a cirugía extensa tuvieron una mejor supervivencia que las que se sometieron a cirugía estándar, lo que sugiere que la utilización de los procedimientos quirúrgicos para lograr la citorreducción completa pueden superar la agresividad de la enfermedad. Sin embargo, la incidencia de complicaciones graves fue mayor en pacientes sometidos a cirugía extensa. Sin embargo, hubo varios factores de confusión, por ejemplo, los pacientes con un buen estado funcional tienen más probabilidades de ser seleccionados para someterse a una cirugía extensa. Del mismo modo, los pacientes con una menor carga de enfermedad pueden tener una extirpación completa del tumor solo con cirugía estándar.

Una revisión Cochrane que comparó los resultados de la cirugía ultrarradical versus la estándar concluyó que no estaba claro si había diferencias en la supervivencia libre de progresión, la calidad de vida y la morbilidad, y que se necesitaba un ensayo controlado aleatorio con poder estadístico suficiente o estudios no aleatorios bien diseñados. necesario. Igualmente importantes son los resultados distintos de la supervivencia que son valorados y muy pertinentes para los pacientes y sus cuidadores. Hasta la fecha, no ha habido estudios metodológicamente sólidos que evalúen la calidad de vida (resultados informados por el paciente) en pacientes que se someten a una cirugía extensa para lograr la eliminación del tumor. Los resultados informados por los pacientes son mediciones multidimensionales de la calidad de vida relacionada con la salud.

Este estudio se basará en un estudio piloto de un solo sitio, evaluando los resultados informados por los pacientes (PRO) a corto y mediano plazo en el centro de cáncer ginecológico Pan Birmingham. SOCQER-1 comparó los resultados de PRO en 64 mujeres con cáncer de ovario, de las cuales 24 se sometieron a una cirugía extensa; SOCQER-1 no encontró diferencias estadísticamente significativas en PRO en mujeres sometidas a cirugía estándar o extensa por cáncer de ovario a los 9 meses del período posoperatorio; sin embargo, se deben tener en cuenta las limitaciones de un tamaño de muestra pequeño y un estudio de un solo centro. SOCQER-2 proporcionará resultados PRO y supervivencia a más largo plazo en una cohorte más grande que se someterá a una cirugía extensa y captará la variación en la práctica de los centros. SOCQER-2 proporcionará evidencia prospectiva de buena calidad sobre el impacto de la cirugía extensa en la calidad de vida y la supervivencia en pacientes con cáncer de ovario en varios centros de cáncer ginecológico grandes y múltiples del Reino Unido.

DISEÑO DEL ESTUDIO Los pacientes serán identificados en el MDT/en la clínica y abordados durante el contacto posterior. Un miembro del equipo de los centros participantes proporcionará un folleto informativo, explicará y obtendrá el consentimiento informado. Los sitios tienen la opción de enviar hojas de información del paciente por correo y los pacientes también tienen la opción de dar su consentimiento por correo. Este estudio pretende ser un estudio exploratorio. La hipótesis subyacente que se está probando es si los pacientes que se someten a una cirugía extensa tienen una reducción del 13 % (que se considera una diferencia clínicamente significativa) en la calidad de vida en comparación con los pacientes con una carga de cáncer similar a los 6 meses del posoperatorio, que se equilibra con una ganancia de supervivencia de 4 meses en pacientes del grupo de cirugía extensa.

El estudio es un estudio de cohortes observacional, multicéntrico y prospectivo. Los datos clínicos se capturarán de forma prospectiva utilizando CRF al inicio, la cirugía, el posoperatorio y el resultado a los 18 meses. Los pacientes completarán cuestionarios de calidad de vida a las 6 semanas, 6 meses, 12 meses, 18 meses y 24 meses después de la cirugía. Para los pacientes que se someten a quimioterapia neoadyuvante, también completarán un cuestionario previo a la quimioterapia.

TAMAÑO DE LA MUESTRA Como se pretende que este estudio sea "exploratorio", los investigadores intentaron calcular un tamaño de muestra mínimo, con un supuesto de reclutamiento 2:1 en cirugía extensa: grupos de cirugía estándar.

Una revisión de ensayos controlados aleatorios encontró que incluso la calidad de vida era un criterio principal de valoración, el tamaño de la muestra no siempre se informaba y que no había una base consistente para estos cálculos. El análisis de los datos de calidad de vida de medidas repetidas debe tener en cuenta los datos faltantes utilizando un método apropiado para la imputación múltiple de elementos faltantes y se ha recomendado un análisis que no asuma que los datos faltan completamente al azar. Por lo tanto, se propone un modelo mixto para el análisis de datos de medidas repetidas.

Con respecto al tamaño de la muestra para los datos de calidad de vida de medidas repetidas, la práctica común es elegir un solo punto de tiempo y calcular la muestra en función de una sola diferencia en las medias de los grupos, inflando el tamaño de la muestra para la deserción. Esto da una estimación conservadora del tamaño de la muestra en la mayoría de los casos. Este es el enfoque adoptado aquí, ya que aunque los cálculos del tamaño de la muestra basados ​​en modelos de medidas repetidas pueden ser más precisos, en este caso es poco probable que este enfoque proporcione más precisión, dadas las incertidumbres en cuanto al tamaño final de los grupos para este estudio observacional. Los investigadores asumen que habrá una diferencia máxima en la calidad de vida a los 6 meses y esperan, sobre la base de estimaciones clínicas, que la proporción de tamaños de grupo para cirugía muy extensa versus cirugía estándar sea de 2:1. Los investigadores han supuesto una p < 0,05 y una potencia del 80 %. Se ha sugerido que una diferencia media basada en la evidencia en el EORTC QLC 30 es de 13 puntos. La puntuación media en pacientes con cáncer de ovario en estadio II-IV al inicio en el manual de puntuación de la EORTC es de 56,3 (DE 24,5), mientras que las puntuaciones de seguimiento a los seis meses en un ensayo de cirugía neoadyuvante frente a cirugía de reducción de volumen primaria fueron de 73,1 (DE 3. 0) a los seis meses en el brazo de cirugía primaria (n=201). La diferencia en las desviaciones estándar puede reflejar los estrictos criterios de inclusión para un ensayo aleatorizado, y se podría suponer que en este estudio observacional de candidatos quirúrgicos estaría entre las dos cifras. Asumiendo que QLC 30 a los seis meses puede ser más bajo que este promedio aquellos que se someten a una cirugía muy extensa a los 66, pero que la desviación estándar es como se informa en el manual de puntuación a los 24 (probablemente sea una suposición conservadora) y que una diferencia de 13 puntos sería ser de importancia clínica, se requeriría un tamaño de muestra de 123 (grupo 1 = 41 y grupo 2 = 82), con un margen adicional para la deserción o una DE comparable a la informada en el manual de puntuación (10 a 20 pacientes) (cálculos realizados en Stata 13.1).

En el estudio SOCQER de un solo centro, las puntuaciones medias iniciales de EORTC QLC30 fueron de 58,33 (DE 21,6) en el grupo de cirugía estándar (n=32) y de 63,1 (DE 25,6) en el grupo de cirugía extensa, cifras que en líneas generales coinciden con las del manual de la EORTC. La diferencia máxima entre los grupos fue de 6 puntos a favor del grupo de cirugía extensa a las 6 semanas de la cirugía con diferencias menores a favor del grupo de cirugía estándar a los 3, 6 y 9 meses. Aunque estas diferencias en ningún momento alcanzaron el nivel sugerido para una diferencia mediana basada en la evidencia en la calidad de vida, dado que este es un estudio de un solo centro que puede incurrir en un sesgo de selección entre los grupos y hubo algunas diferencias en el estadio y la enfermedad residual entre los grupos. , sigue siendo apropiado un estudio potenciado por la detección de un tamaño medio, en lugar de una pequeña diferencia. Las desviaciones estándar son más altas en este estudio que en el ensayo de Greimal, lo que en parte puede deberse a la variación de la muestra. Sin embargo, las puntuaciones de los síntomas mostraron algunas diferencias que no alcanzaron significación estadística en un modelo mixto, con una puntuación (mayor = peor resultado) de 35,0 (DE 17,0) en el grupo de cirugía extensa y de 25,0 (DE 17) en el grupo de cirugía estándar. Si bien la puntuación de los síntomas se debe considerar secundaria a la calidad de vida, un tamaño de muestra de 129 con los mismos supuestos anteriores sería adecuado para demostrar esta diferencia más una asignación adicional para la deserción.

Aunque un enfoque para los cálculos del tamaño de la muestra para las subescalas en los ECA que involucran resultados de calidad de vida es ajustar el valor alfa para permitir múltiples pruebas, en este estudio observacional no se realizaron más cálculos del tamaño de la muestra ya que los investigadores reconocen que el propósito del análisis de los resultados de la subescala generarán hipótesis.

Sin embargo, este tamaño de muestra no permite el análisis de subgrupos, los factores de confusión conocidos, las pérdidas durante el seguimiento, la heterogeneidad adicional de diferentes poblaciones de pacientes y políticas de tratamiento en los múltiples centros del estudio y, en el caso del análisis de puntaje de propensión, la pérdida de observaciones que no se pueden emparejar durante la etapa de emparejamiento del puntaje de propensión.

Por lo tanto, representa un objetivo mínimo, no un techo máximo, y el reclutamiento continuará durante el período completo de 12 meses. El reclutamiento de pacientes se llevará a cabo en el transcurso de 12 meses. Los centros de alto volumen (>40 cirugías de cáncer de ovario por año) realizan un promedio de 62 cirugías por año.

ESTADÍSTICAS Todos los análisis estadísticos se realizarán en Stata 13. Las diferencias entre los grupos "extensivo" y "estándar" para las variables de referencia se compararán utilizando estadísticas descriptivas y se utilizarán pruebas estadísticas apropiadas para el nivel de medición y distribución de la muestra. Las variables de resultado (calidad de vida y supervivencia compuestas) para cada uno de los grupos también se resumirán utilizando medias o porcentajes, según corresponda.

Para el resultado: como se trata de un estudio observacional, no se puede descartar la confusión residual, y el informe de los resultados lo reconocerá. Para las variables de resultado medidas en múltiples puntos de tiempo (específicamente la calidad de vida informada por el paciente), se describirán las medidas en cada punto de tiempo y se utilizarán modelos de medidas repetidas para reducir la probabilidad de errores de tipo I. Se utilizarán técnicas de imputación cuando falten datos sobre la calidad de vida u otras variables de resultado. También se considerarán los análisis de puntaje de propensión si se pueden lograr puntajes informativos y un emparejamiento adecuado.

Este estudio de observación proporcionará información sobre la práctica actual y los resultados que probablemente se utilizarán en la orientación nacional, para informar investigaciones futuras y brindar información sobre la experiencia previa de pacientes a mujeres que se someten a cirugía de cáncer de ovario; Se llevarán a cabo análisis descriptivos y exploratorios para proporcionar la máxima información para informar la política y diseñar investigaciones futuras. Los investigadores anticipan comparar la CdV y otros resultados en tres grupos: mujeres tratadas con cirugía estándar sin enfermedad residual (menor carga de cáncer), aquellas tratadas con cirugía estándar con enfermedad residual (mayor carga de cáncer) y aquellas con cirugía extensa y sin enfermedad residual con mayor carga de cáncer y uso de la cirugía con el objetivo de superarla).

Los análisis descriptivos pueden incluir:

• identificar los centros que realizan cirugía extensa y el alcance de la cirugía realizada
• asociaciones de componentes específicos de la cirugía del cáncer de ovario con diferentes aspectos de la calidad de vida;
• características de los pacientes sometidos a terapia "extensa" y "estándar", incluido el estado funcional;
• descripciones de la calidad de vida posoperatoria que podrían indicar oportunidades para la intervención en torno a morbilidades específicas o en la atención de apoyo con el potencial de mejorar la calidad de vida del paciente.
• Asociaciones con PROM.