SOCQER-2-studien Surgery in Ovarian Cancer - Livskvalitetsutvärderingsforskning (SOCQER-2)

BAKGRUND

Hörnstenarna i behandlingen av avancerad äggstockscancer är kirurgisk cytoreduktion och systemisk terapi. Syftet med operationen är maximal cytoreduktion av all synlig sjukdom, idealiskt att nå en total makroskopisk tumörclearance.

Medan de flesta gynekologiska onkologer accepterar att kirurgiska ingrepp som krävs för att uppnå fullständig cytoreduktion är på ett kontinuum, sammanfattar en Cochrane-översikt typer av äggstockscancerkirurgi enligt följande:

• standardkirurgi
• radikal kirurgi
• supra-[ultra-]radikal kirurgi

Flera observationsstudier och två systematiska översikter av icke-randomiserade studier har visat ett samband mellan mängden kvarvarande sjukdom efter operation och överlevnad, vilket kontrollerar för olika störande faktorer. De systematiska översikterna identifierade dock inga randomiserade kontrollstudier som direkt jämförde standardkirurgi med omfattande kirurgi. Ett National Institute for Health and Care Excellence (NICE) Interventional Procedures Översikt fann ett antal retrospektiva observationsstudier som jämförde omfattande med standardkirurgi, och fann att kvinnor som genomgick omfattande operation hade bättre överlevnad än de som genomgick standardkirurgi, vilket tyder på att användningen av kirurgiska ingrepp för att uppnå fullständig cytoreduktion kan övervinna sjukdomens aggressivitet. Incidensen av allvarliga komplikationer var dock högre hos patienter som genomgick omfattande operationer. Det fanns dock flera förvirrande faktorer, t.ex. patienter med god prestationsstatus är mer benägna att väljas ut för att genomgå omfattande operationer. På samma sätt kan patienter med mindre sjukdomsbörda få fullständigt avlägsnande av tumören genom enbart standardkirurgi.

En Cochrane-översikt som jämförde resultat från ultraradikal kirurgi mot standard drog slutsatsen att det var oklart om det fanns skillnader i progressionsfri överlevnad, livskvalitet och sjuklighet, och att en randomiserad kontrollstudie med tillräcklig statistisk kraft eller väldesignade icke-randomiserade studier var behövs. Lika viktiga är andra resultat än överlevnad som värderas av och mycket relevanta för patienter och deras vårdare. Hittills har det inte funnits några metodologiskt robusta studier som utvärderar livskvalitet (patientrapporterade utfall) hos patienter som genomgår omfattande kirurgi för att uppnå tumörrensning. Patientrapporterade resultat är multidimensionella hälsorelaterade livskvalitetsmätningar.

Denna studie kommer att bygga på en pilotstudie på en enda plats, som utvärderar kort och medellång sikt Patientrapporterade resultat (PRO) vid Pan Birminghams gynekologiska cancercenter. SOCQER-1 jämförde PRO-resultat hos 64 kvinnor med äggstockscancer, av vilka 24 genomgick omfattande operationer; SOCQER-1 fann ingen statistiskt signifikant skillnad i PRO hos kvinnor som genomgick standardkirurgi eller omfattande operation för äggstockscancer senast 9 månader efter operationen - dock bör begränsningarna med en liten provstorlek och en studie med ett enda centrum noteras. SOCQER-2 kommer att ge långsiktiga PRO-resultat och överlevnad på en större kohort som genomgår omfattande kirurgi och kommer att fånga variation i praktiken mellan centra. SOCQER-2 kommer att tillhandahålla prospektiva bevis av god kvalitet på effekten av omfattande kirurgi på livskvalitet och överlevnad hos patienter med äggstockscancer i stora, flera brittiska gynekologiska cancercentra.

STUDIEDESIGN Patienterna kommer att identifieras på MDT/mot kliniken och kontaktas vid efterföljande kontakt. En gruppmedlem från de deltagande centren kommer att tillhandahålla en informationsbroschyr, förklara och erhålla informerat samtycke. Sajter har möjlighet att skicka patientinformationsblad per post och patienter har även möjlighet att ge sitt samtycke per post. Denna studie är tänkt att vara en explorativ studie. Den underliggande hypotesen som testas är om patienter som genomgår omfattande operation har en 13 % minskning (betraktad som kliniskt signifikant skillnad) i livskvalitet jämfört med patienter med en liknande cancerbörda vid 6 månaders postoperativ tidpunkt som balanseras av en 4 månaders överlevnadsökning i patienter i den omfattande operationsgruppen.

Studien är en prospektiv, multicenter observationskohortstudie. Kliniska data kommer att fångas in prospektivt med hjälp av CRF vid baslinje, operation, postoperativt och 18 månaders utfall. Patienterna kommer att fylla i QoL-enkäter 6 veckor, 6 månader, 12 månader, 18 månader och 24 månader efter operationen. För patienter som genomgår neoadjuvant kemoterapi kommer de också att fylla i ett prechemo-enkät

PROVSTORLEK Eftersom denna studie är avsedd att vara "utforskande", har utredarna syftat till att beräkna en minimal urvalsstorlek, med ett antagande om 2:1 rekrytering inom omfattande kirurgi: standardkirurgiska grupper.

En genomgång av randomiserade kontrollstudier visade att även livskvalitet var ett primärt effektmått, urvalsstorlek rapporterades inte alltid och att det inte fanns någon konsekvent grund för dessa beräkningar. Analys av livskvalitetsdata vid upprepade mätningar bör ta hänsyn till saknade data med hjälp av en lämplig metod för multipel imputering av saknade föremål och en analys som inte antar att data saknas helt slumpmässigt har rekommenderats. Därför föreslås en blandad modell för analys av data om upprepade mätningar.

När det gäller urvalsstorlek för upprepade mätningar av livskvalitetsdata är vanlig praxis att välja en enda tidpunkt och beräkna urval baserat på en enda skillnad i gruppmedelvärden, vilket ökar urvalsstorleken för avhopp. Detta ger en konservativ uppskattning av urvalsstorleken i de flesta fall. Detta är det tillvägagångssätt som används här, eftersom även om urvalsstorleksberäkningar baserade på modeller med upprepade mått kan vara mer exakta, är det i det här fallet osannolikt att detta tillvägagångssätt ger mer precision, med tanke på osäkerheter om de slutliga gruppstorlekarna för denna observationsstudie. Utredarna antar att det kommer att finnas maximal livskvalitetsskillnad efter 6 månader och förväntar sig på basis av kliniska uppskattningar att förhållandet mellan gruppstorlekar för mycket omfattande v standardkirurgi på 2:1. Utredarna har antagit p<.05 och makt på 80%. Det har föreslagits att en evidensbaserad medelskillnad i EORTC QLC 30 är 13 poäng. Medelpoängen hos patienter med stadium II-IV äggstockscancer vid baslinjen i EORTC-poängmanualen är 56,3 (SD 24,5), medan sex månaders uppföljningspoäng i en studie av neoadjuvant kontra primär de-bulking-kirurgi var 73,1 (SD3. 0) efter sex månader i den primära operationsarmen (n=201). Skillnaden i standardavvikelser kan återspegla de snäva inklusionskriterierna för en randomiserad studie, och det kan antas att i denna observationsstudie av kirurgiska kandidater skulle hamna någonstans mellan de två siffrorna. Förutsatt att QLC 30 efter sex månader kan vara lägre än detta genomsnitt för de som genomgår mycket omfattande operation vid 66, men att standardavvikelsen är som rapporterats i poängmanualen vid 24 (sannolikt är ett konservativt antagande) och att en skillnad på 13 poäng skulle vara av klinisk betydelse, skulle en urvalsstorlek på 123 (grupp 1=41 och grupp 2=82) krävas, med ytterligare hänsyn till avhopp eller en jämförbar SD med den som rapporterats i poängmanualen (10 till 20 patienter) (beräkningar gjorda i Stata 13.1).

I singelcenter SOCQER-studien, var baseline EORTC QLC30 medelpoäng 58,33 (SD 21,6) i standardkirurgigruppen (n=32) och 63,1 (SD 25,6) i den omfattande operationsgruppen, siffror i stort sett i linje med EORTC-manualen. Den maximala skillnaden mellan grupperna var 6 poäng till förmån för den omfattande operationsgruppen 6 veckor efter operationen med mindre skillnader till förmån för standardkirurgigruppen vid 3, 6 och 9 månader. Även om dessa skillnader inte vid något tillfälle nådde den föreslagna nivån för en evidensbaserad medelstor skillnad i livskvalitet, eftersom detta är en studie med ett enda centrum som kan orsaka selektionsbias mellan grupper och det fanns vissa skillnader i stadium och kvarvarande sjukdom mellan grupper , en studiedriven upptäckt av en medelstor, snarare än en liten skillnad, förblir lämplig. Standardavvikelser är högre i denna studie än i Greimal-studien, vilket delvis kan bero på provvariation. Symtompoäng visade dock vissa skillnader som inte nådde statistisk signifikans i en blandad modell, med en poäng (högre = sämre utfall) på 35,0 (SD 17,0) i gruppen med omfattande kirurgi och 25,0 (SD 17) i gruppen med standardkirurgi. Även om symtompoäng bör betraktas som sekundärt till livskvalitet, skulle en urvalsstorlek på 129 på samma antaganden som ovan vara tillräcklig för att visa denna skillnad plus ytterligare hänsyn till avhopp.

Även om ett tillvägagångssätt för beräkningar av urvalsstorlek för subskalor i RCT som involverar livskvalitetsresultat är att justera alfavärdet för att möjliggöra flera tester, i denna observationsstudie har inga ytterligare beräkningar av urvalsstorlek gjorts eftersom utredarna erkänner att syftet med analys av subskala utfall kommer att vara hypotesgenererande.

Denna urvalsstorlek tillåter dock inte subgruppsanalys, kända störningsfaktorer, förlust till uppföljning, den ytterligare heterogeniteten från olika patientpopulationer och behandlingspolicyer i de flera centra i studien och, i fallet med benägenhetspoänganalys, förlust av observationer som inte kan matchas under matchningsstadiet för benägenhetspoäng.

Det representerar därför ett minimimål inte ett maximitak, och rekryteringen kommer att fortsätta under hela 12-månadersperioden. Rekrytering av patienter kommer att ske under loppet av 12 månader. Högvolymcentrumen (>40 äggstockscanceroperationer per år) genomför i genomsnitt 62 operationer per år.

STATISTIK All statistisk analys kommer att utföras i Stata 13. Skillnader mellan de "omfattande" och "standard"-grupperna för baslinjevariabler kommer att jämföras med hjälp av beskrivande statistik och statistiska tester som är lämpliga för mätningsnivån och provfördelningen kommer att användas. Utfallsvariabler (sammansatt livskvalitet och överlevnad) för var och en av grupperna kommer också att sammanfattas med hjälp av medel eller procentsatser som är lämpligt.

För utfall- Eftersom detta är en observationsstudie kan kvarvarande förvirring inte uteslutas, och rapportering av resultat kommer att bekräfta detta. För utfallsvariablerna som mäts vid flera tidpunkter (särskilt patientrapporterad livskvalitet) kommer mått vid varje tidpunkt att beskrivas och modeller för upprepade mått kommer att användas för att minska sannolikheten för typ I-fel. Imputeringstekniker kommer att användas där data om livskvalitet eller andra utfallsvariabler saknas. Benägenhetspoänganalyser kommer också att övervägas om informativa poäng och adekvat matchning kan uppnås.

Denna observationsstudie kommer att ge information om aktuell praxis och resultat som sannolikt kommer att användas i nationell vägledning, för att informera framtida forskning och för att ge information om tidigare patienters erfarenhet till kvinnor som genomgår äggstockscancerkirurgi; Beskrivande och utforskande analyser kommer att utföras för att ge maximal information för att informera om policy och utforma framtida forskning. Utredarna räknar med att jämföra QoL och andra resultat i tre grupper - kvinnor som behandlats med standardkirurgi utan kvarvarande sjukdom (mindre cancerbelastning), de som behandlats med standardkirurgi med kvarvarande sjukdom (större cancerbelastning) och de med omfattande operation och ingen kvarvarande sjukdom med större cancerbelastning och användning av kirurgi i syfte att övervinna detta).

Beskrivande analyser kan inkludera:

• identifiera centra som utför omfattande operationer och omfattningen av utförd operation
• sammanslutningar av specifika komponenter av äggstockscancerkirurgi med olika aspekter av livskvalitet;
• egenskaper hos patienter som genomgår "omfattande" och "standard" terapi inklusive prestationsstatus;
• beskrivningar av postoperativ livskvalitet som kan indikera möjligheter till intervention kring specifika sjukdomar eller i stödjande vård med potential att förbättra patientens livskvalitet.
• Associationer med PROMs.