O Estudo SOCQER-2 Cirurgia no Câncer de Ovário - Pesquisa de Avaliação de Qualidade de Vida (SOCQER-2)

FUNDO

Os pilares do tratamento do câncer de ovário avançado são a citorredução cirúrgica e a terapia sistêmica. O objetivo da cirurgia é a citorredução máxima de todas as doenças visíveis, idealmente atingindo uma eliminação macroscópica total do tumor.

Embora a maioria dos oncologistas ginecológicos aceite que os procedimentos cirúrgicos necessários para atingir a citorredução completa sejam contínuos, uma revisão da Cochrane resume os tipos de cirurgia de câncer de ovário da seguinte forma:

• cirurgia padrão
• cirurgia radical
• cirurgia supra-[ultra-]radical

Vários estudos observacionais e duas revisões sistemáticas de estudos não randomizados mostraram uma associação entre a quantidade de doença residual após a cirurgia e a sobrevida, controlando vários fatores de confusão. No entanto, as revisões sistemáticas não identificaram nenhum ensaio clínico randomizado comparando diretamente a cirurgia padrão com a cirurgia extensa. Uma Visão Geral de Procedimentos Intervencionistas do National Institute for Health and Care Excellence (NICE) encontrou uma série de estudos observacionais retrospectivos comparando a cirurgia extensa com a padrão, e descobriu que as mulheres submetidas à cirurgia extensa tiveram melhor sobrevida do que aquelas submetidas à cirurgia padrão, sugerindo assim que a utilização de procedimentos cirúrgicos para atingir a citorredução completa podem superar a agressividade da doença. A incidência de complicações graves, no entanto, foi maior em pacientes submetidos a cirurgias extensas. No entanto, houve vários fatores de confusão, por exemplo, pacientes com bom status de desempenho são mais propensos a serem selecionados para se submeter a uma cirurgia extensa. Da mesma forma, os pacientes com menor carga de doença podem ter a remoção completa do tumor apenas por cirurgia padrão.

Uma revisão Cochrane comparando os resultados da cirurgia ultrarradical versus padrão concluiu que não estava claro se havia diferenças na sobrevida livre de progressão, qualidade de vida e morbidade, e que um estudo de controle randomizado com poder estatístico suficiente ou estudos não randomizados bem desenhados foram necessário. Igualmente importantes são os resultados além da sobrevivência que são valorizados e muito pertinentes para os pacientes e seus cuidadores. Até o momento, não houve estudos metodologicamente robustos avaliando a qualidade de vida (resultados relatados pelo paciente) em pacientes submetidos a cirurgia extensa para obter a eliminação do tumor. Os resultados relatados pelos pacientes são medidas multidimensionais de qualidade de vida relacionadas à saúde.

Este estudo se baseará em um estudo piloto de um único local, avaliando resultados relatados pelo paciente (PRO) de curto e médio prazo no centro de câncer ginecológico Pan Birmingham. SOCQER-1 comparou resultados PRO em 64 mulheres com câncer de ovário, das quais 24 tiveram cirurgia extensa; O SOCQER-1 não encontrou diferença estatisticamente significativa no PRO em mulheres submetidas a cirurgia padrão ou extensa para câncer de ovário em 9 meses de pós-operatório - no entanto, as limitações de um pequeno tamanho de amostra e um estudo de centro único devem ser observadas. O SOCQER-2 fornecerá resultados PRO de longo prazo e sobrevivência em uma coorte maior submetida a cirurgia extensa e capturará a variação na prática por centros. O SOCQER-2 fornecerá evidências prospectivas de boa qualidade sobre o impacto de cirurgias extensas na qualidade de vida e sobrevida em pacientes com câncer de ovário em grandes e múltiplos centros de câncer ginecológico no Reino Unido.

DESENHO DO ESTUDO Os pacientes serão identificados no MDT/na clínica e abordados durante o contato subsequente. Um membro da equipe dos centros participantes fornecerá um folheto informativo, explicará e obterá o consentimento informado. Os centros têm a opção de enviar fichas de informações do paciente por correio e os pacientes também têm a opção de consentir por correio. Este estudo pretende ser um estudo exploratório. A hipótese subjacente que está sendo testada é se os pacientes submetidos a cirurgias extensas têm uma redução de 13% (considerada diferença clinicamente significativa) na qualidade de vida em comparação com pacientes com uma carga de câncer semelhante aos 6 meses de pós-operatório, que é compensada por um ganho de sobrevida de 4 meses em pacientes do grupo de cirurgia extensa.

O estudo é um estudo de coorte observacional prospectivo e multicêntrico. Os dados clínicos serão capturados prospectivamente usando CRFs na linha de base, cirurgia, pós-operatório e resultado de 18 meses. Os pacientes preencherão questionários de qualidade de vida em 6 semanas, 6 meses, 12 meses, 18 meses e 24 meses após a cirurgia. Para pacientes submetidos a quimioterapia neoadjuvante, eles também preencherão um questionário pré-quimioterapia

TAMANHO DA AMOSTRA Como este estudo pretende ser 'exploratório', os investigadores pretenderam calcular um tamanho de amostra mínimo, com uma suposição de recrutamento de 2:1 em cirurgia extensa: grupos de cirurgia padrão.

Uma revisão de ensaios clínicos randomizados constatou que mesmo a qualidade de vida era um desfecho primário, o tamanho da amostra nem sempre era relatado e que não havia base consistente para esses cálculos. A análise de dados de qualidade de vida de medidas repetidas deve levar em consideração os dados ausentes usando um método apropriado para imputação múltipla de itens ausentes e uma análise que não assume que os dados estão faltando completamente ao acaso. Portanto, um modelo misto é proposto para análise de dados de medidas repetidas.

Em relação ao tamanho da amostra para dados de qualidade de vida de medidas repetidas, a prática comum é escolher um único ponto no tempo e calcular a amostra com base em uma única diferença nas médias dos grupos, inflando o tamanho da amostra para abandono. Isso fornece uma estimativa conservadora do tamanho da amostra na maioria dos casos. Esta é a abordagem adotada aqui, pois embora os cálculos de tamanho de amostra com base em modelos de medidas repetidas possam ser mais precisos, neste caso é improvável que esta abordagem forneça mais precisão, dadas as incertezas quanto aos tamanhos finais do grupo para este estudo observacional. Os investigadores assumem que haverá uma diferença máxima na qualidade de vida aos 6 meses e esperam, com base em estimativas clínicas, que a proporção de tamanhos de grupo para cirurgia muito extensa v cirurgia padrão de 2:1. Os investigadores assumiram p<0,05 e poder de 80%. Foi sugerido que uma diferença média baseada em evidências no EORTC QLC 30 é de 13 pontos. A pontuação média em pacientes com câncer de ovário em estágio II-IV no início do manual de pontuação da EORTC é de 56,3 (DP 24,5), enquanto as pontuações de acompanhamento de seis meses em um estudo de cirurgia neoadjuvante versus cirurgia primária de redução de volume foi de 73,1 (SD3. 0) aos seis meses no braço de cirurgia primária (n=201). A diferença nos desvios padrão pode refletir os rígidos critérios de inclusão para um estudo randomizado, e pode-se supor que neste estudo observacional de candidatos cirúrgicos estaria em algum lugar entre os dois números. Assumindo que o QLC 30 em seis meses pode ser menor do que esta média para aqueles submetidos a cirurgias muito extensas em 66, mas que o desvio padrão é conforme relatado no manual de pontuação em 24 (provavelmente uma suposição conservadora) e que uma diferença de 13 pontos fosse de importância clínica, seria necessário um tamanho de amostra de 123 (grupo 1=41 e grupo 2=82), com tolerância adicional para desistência ou um DP comparável ao relatado no manual de pontuação (10 a 20 pacientes) (cálculos feitos em Stata 13.1).

No estudo SOCQER de centro único, as pontuações médias iniciais do EORTC QLC30 foram 58,33 (DP 21,6) no grupo de cirurgia padrão (n=32) e 63,1 (DP 25,6) no grupo de cirurgia extensa, números amplamente alinhados com o manual do EORTC. A diferença máxima entre os grupos foi de 6 pontos a favor do grupo de cirurgia extensa 6 semanas após a cirurgia, com diferenças menores a favor do grupo de cirurgia padrão aos 3, 6 e 9 meses. Embora essas diferenças não tenham atingido em nenhum momento o nível sugerido para uma diferença de tamanho médio baseada em evidências na qualidade de vida, dado que este é um estudo de centro único que pode incorrer em viés de seleção entre os grupos e houve algumas diferenças no estágio e na doença residual entre os grupos , uma detecção alimentada por estudo de uma diferença de tamanho médio, em vez de uma pequena, permanece apropriada. Os desvios padrão são maiores neste estudo do que no ensaio de Greimal, o que em parte pode resultar da variação da amostra. No entanto, os escores de sintomas mostraram algumas diferenças que não alcançaram significância estatística em um modelo misto, com um escore (maior = pior resultado) de 35,0 (DP 17,0) no grupo de cirurgia extensa e 25,0 (DP 17) no grupo de cirurgia padrão. Embora o escore de sintomas deva ser considerado secundário à qualidade de vida, um tamanho de amostra de 129 nas mesmas suposições acima seria adequado para demonstrar essa diferença mais o subsídio adicional para abandono.

Embora uma abordagem para cálculos de tamanho de amostra para subescalas em RCTs envolvendo resultados de qualidade de vida seja ajustar o valor alfa para permitir testes múltiplos, neste estudo observacional nenhum outro cálculo de tamanho de amostra foi feito, pois os investigadores reconhecem que o propósito da análise de os resultados da subescala serão geradores de hipóteses.

No entanto, esse tamanho de amostra não permite a análise de subgrupos, fatores de confusão conhecidos, perda de acompanhamento, heterogeneidade adicional de diferentes populações de pacientes e políticas de tratamento nos vários centros do estudo e, no caso de análise de escore de propensão, perda de observações que não podem ser combinadas durante o estágio de correspondência de pontuação de propensão.

Portanto, representa uma meta mínima e não um teto máximo, e o recrutamento continuará durante todo o período de 12 meses. O recrutamento de pacientes ocorrerá ao longo de 12 meses. Os centros de alto volume (>40 cirurgias de câncer de ovário por ano) realizam uma média de 62 cirurgias por ano.

ESTATÍSTICAS Todas as análises estatísticas serão conduzidas no Stata 13. As diferenças entre os grupos "extensivo" e "padrão" para as variáveis ​​de base serão comparadas por meio de estatística descritiva e testes estatísticos apropriados para o nível de medição e distribuição da amostra serão usados. Variáveis ​​de resultado (composição de qualidade de vida e sobrevida) para cada um dos grupos também serão resumidas usando médias ou porcentagens conforme apropriado.

Para resultado- Como este é um estudo observacional, a confusão residual não pode ser descartada, e o relatório dos resultados reconhecerá isso. Para as variáveis ​​de resultado medidas em vários pontos de tempo (especificamente qualidade de vida relatada pelo paciente), as medidas em cada ponto de tempo serão descritas e modelos de medidas repetidas serão usados ​​para reduzir a probabilidade de erros do tipo I. Técnicas de imputação serão usadas quando faltarem dados sobre qualidade de vida ou outras variáveis ​​de resultado. As análises de pontuação de propensão também serão consideradas se pontuações informativas e correspondência adequada puderem ser alcançadas.

Este estudo observacional fornecerá informações sobre a prática atual e os resultados que provavelmente serão usados ​​na orientação nacional, para informar pesquisas futuras e fornecer informações sobre experiências anteriores de pacientes para mulheres submetidas a cirurgia de câncer de ovário; análises descritivas e exploratórias serão realizadas para fornecer o máximo de informações para informar a política e projetar pesquisas futuras. Os investigadores antecipam a comparação da qualidade de vida e outros resultados em três grupos - mulheres tratadas com cirurgia padrão sem doença residual (menor carga de câncer), aquelas tratadas com cirurgia padrão com doença residual (maior carga de câncer) e aquelas com cirurgia extensa e sem doença residual com maior carga de câncer e uso de cirurgia com o objetivo de superá-lo).

As análises descritivas podem incluir:

• identificar centros que realizam cirurgias extensas e a extensão das cirurgias realizadas
• associações de componentes específicos da cirurgia de câncer de ovário com diferentes aspectos da qualidade de vida;
• características de pacientes submetidos a terapia "extensiva" e "padrão", incluindo status de desempenho;
• descrições da qualidade de vida pós-operatória que podem indicar oportunidades de intervenção em torno de morbidades específicas ou em cuidados de suporte com potencial para melhorar a qualidade de vida do paciente.
• Associações com PROMs.