Étude à dose croissante de CT1812 chez des volontaires sains

Partie A - Dose unique croissante jusqu'à 54 sujets

Les procédures de dépistage auront lieu les jours -21 à -3. Les sujets seront admis à l'unité de recherche clinique jusqu'à 5 jours. L'administration d'une dose unique du médicament à l'étude aura lieu le jour 1. Après l'achèvement de toutes les évaluations de sécurité et des prélèvements sanguins pour les analyses pharmacocinétiques, les sujets sortiront le jour 3 ou le jour 4, selon la cohorte.

Le dosage en double aveugle aura lieu dans les cohortes 1 à 6. Dans ces cohortes, 6 sujets recevront le CT1812 et 2 recevront le placebo. Les doses seront augmentées selon le protocole.

Dans la cohorte 1 uniquement, 2 sujets (1 placebo/1 CT1812 actif) recevront une dose 24 heures avant les autres sujets de la cohorte. Les 6 sujets restants seront dosés si aucun problème de sécurité n'est identifié chez les 2 premiers sujets (les 6 derniers sujets seront admis dans l'unité de recherche un jour plus tard que les 2 sujets initiaux). Dans les cohortes 2 à 7, tous les sujets seront inscrits et administrés ensemble.

À la fin de chaque cohorte, des analyses bioanalytiques pour CT1812 PK seront effectuées et les concentrations plasmatiques de Cmax seront examinées. Le recrutement de cohortes supplémentaires et les escalades de dose ne se produiront pas tant que les évaluations de sécurité et les analyses pharmacocinétiques n'auront pas été terminées dans la cohorte précédente.

Le plan d'augmentation de dose peut être ajusté en réponse aux analyses pharmacocinétiques, en particulier si la relation entre la dose et la Cmax devient non proportionnelle. Si une DMT ou une exposition maximale admissible est établie à moins de 650 mg (~8,45 mg/kg), moins de cohortes peuvent être nécessaires, ce qui réduit le nombre de sujets à l'étude. Si un MTD n'est pas identifié (c.-à-d. toutes les doses sont bien tolérées et l'examen des analyses pharmacocinétiques ne révèle aucun problème clinique), des cohortes supplémentaires à des doses plus élevées peuvent être recrutées. La dose maximale administrée ne dépassera pas 1350 mg (~18 mg/kg).

À la fin de l'escalade de dose, une cohorte supplémentaire de 6 sujets recevra du CT1812 en ouvert à la dose la plus élevée bien tolérée ou à la dose thérapeutique potentielle, 30 minutes après un repas standardisé pour tester les effets alimentaires.

Tous les sujets seront admis à l'unité de recherche clinique le jour 0. Le dosage aura lieu le matin du jour 1. Les prises de sang pour l'évaluation des paramètres PK auront lieu avant l'administration et à 15, 30, 45, 60 et 90 minutes après la dose ainsi qu'à 2, 3, 4, 8, 12, 24, 36 et 48 heures après la dose. Les sujets des cohortes 5 et 6 auront un échantillon supplémentaire prélevé 72 heures après l'administration. Les sujets seront libérés le jour 3 ou 4 après l'achèvement de tous les prélèvements sanguins et des évaluations de sécurité.

Partie B - Dose croissante multiple chez jusqu'à 60 sujets

Suite à l'identification de la MTD dans la partie A et à l'analyse des données pharmacocinétiques de la partie A, la partie B à dose croissante multiple commencera dans 4 cohortes.

Les procédures de dépistage auront lieu les jours -21 à -3. Les sujets seront admis à l'unité de recherche clinique pendant 17 jours. Une fois par jour, l'administration du médicament à l'étude sera initiée à 25 % de la DMT établie dans la partie A. L'administration aura lieu les jours 1 à 14. Après l'achèvement de toutes les évaluations de sécurité et des prélèvements sanguins pour les analyses PK, les sujets seront libérés le jour 16.

Dans les cohortes 3 et 4 uniquement, les sujets subiront une ponction lombaire et un prélèvement de LCR pour l'analyse de la concentration de CT1812 (point unique) à l'état d'équilibre Tmax (temps après l'administration à déterminer).

En plus des cohortes 1 à 4, deux cohortes de sujets âgés de 65 à 75 ans peuvent être recrutés et traités après identification de la MTD à doses multiples.