Estudio de dosis ascendente de CT1812 en voluntarios sanos

Parte A - Dosis única ascendente en hasta 54 sujetos

Los procedimientos de detección se llevarán a cabo los días -21 a -3. Los sujetos serán admitidos en la unidad de investigación clínica hasta por 5 días. La administración de una dosis única del fármaco del estudio se realizará el Día 1. Después de completar todas las evaluaciones de seguridad y las extracciones de sangre para los análisis farmacocinéticos, los sujetos serán dados de alta el día 3 o el día 4, según la cohorte.

La dosificación doble ciego ocurrirá en las cohortes 1 a 6. En estas cohortes, 6 sujetos recibirán CT1812 y 2 recibirán placebo. Las dosis se escalarán según el protocolo.

Solo en la cohorte 1, 2 sujetos (1 placebo/1 CT1812 activo) recibirán la dosis 24 horas antes que los sujetos restantes de la cohorte. Se dosificará a los 6 sujetos restantes si no se identifican problemas de seguridad en los primeros 2 sujetos (los últimos 6 sujetos serán admitidos en la unidad de investigación un día después que los 2 sujetos iniciales). En las cohortes 2 a 7, todos los sujetos se inscribirán y recibirán dosis juntos.

Después de completar cada cohorte, se realizarán análisis bioanalíticos para CT1812 PK y se revisarán las concentraciones de Cmax en plasma. La inscripción de cohortes adicionales y los aumentos de dosis no ocurrirán hasta que se hayan completado las evaluaciones de seguridad y los análisis PK en la cohorte anterior.

El plan de escalada de dosis puede ajustarse en respuesta a los análisis farmacocinéticos, particularmente si la relación entre la dosis y la Cmax se vuelve no proporcional. Si se establece una MTD o una exposición máxima permitida en menos de 650 mg (~8,45 mg/kg), es posible que se requieran menos cohortes, lo que reduce el número de sujetos de estudio. Si no se identifica un MTD (es decir, todas las dosis son bien toleradas y la revisión de los análisis farmacocinéticos no revela problemas clínicos), se pueden inscribir cohortes adicionales con dosis más altas. La dosis máxima administrada no excederá los 1350 mg (~18 mg/kg).

Al finalizar el aumento de la dosis, se administrará CT1812 de etiqueta abierta a una cohorte adicional de 6 sujetos a la dosis más alta bien tolerada o dosis terapéutica potencial, 30 minutos después de una comida estandarizada para evaluar los efectos de los alimentos.

Todos los sujetos serán admitidos en la unidad de investigación clínica el día 0. La dosificación se realizará la mañana del día 1. Las extracciones de sangre para evaluar los parámetros farmacocinéticos se realizarán antes de la dosis y a los 15, 30, 45, 60 y 90 minutos. post dosis así como a las 2, 3, 4, 8, 12, 24, 36 y 48 horas post dosis. A los sujetos de las cohortes 5 y 6 se les extraerá una muestra adicional 72 horas después de la administración. Los sujetos serán dados de alta el día 3 o 4 después de completar todas las extracciones de sangre y las evaluaciones de seguridad.

Parte B - Dosis múltiple ascendente en hasta 60 sujetos

Tras la identificación de la MTD en la Parte A y el análisis de los datos farmacocinéticos de la Parte A, la Parte B de dosis ascendente múltiple comenzará en 4 cohortes.

Los procedimientos de detección se llevarán a cabo los días -21 a -3. Los sujetos serán admitidos en la unidad de investigación clínica durante 17 días. Se iniciará una vez la administración diaria del fármaco del estudio al 25 % de la MTD establecida en la Parte A. La dosificación se realizará los días 1 a 14. Después de completar todas las evaluaciones de seguridad y las extracciones de sangre para los análisis farmacocinéticos, los sujetos serán dados de alta el día 16.

Solo en las cohortes 3 y 4, los sujetos se someterán a punción lumbar y muestreo de LCR para el análisis de concentración de CT1812 (punto único) en el estado estacionario Tmax (tiempo después de la dosificación TBD).

Además de las cohortes 1-4, dos cohortes de sujetos de 65 a 75 años pueden inscribirse y dosificarse luego de la identificación de la MTD de dosis múltiple.