Studie vzestupné dávky CT1812 u zdravých dobrovolníků

Část A - Jedna vzestupná dávka až pro 54 subjektů

Screeningové procedury budou probíhat ve dnech -21 až -3. Subjekty budou přijaty do jednotky klinického výzkumu až na 5 dní. Podávání jedné dávky studovaného léku proběhne v den 1. Po dokončení všech hodnocení bezpečnosti a odběrů krve pro PK analýzy budou subjekty propuštěny v den 3 nebo den 4, v závislosti na kohortě.

Dvojitě zaslepené dávkování bude probíhat v kohortách 1 až 6. V těchto kohortách 6 subjektů dostane CT1812 a 2 dostanou placebo. Dávky budou eskalovány podle protokolu.

Pouze v kohortě 1 bude 2 subjektům (1 placebo/1 aktivní CT1812) podávána dávka 24 hodin před zbývajícími subjekty v kohortě. Zbývajícím 6 subjektům bude podána dávka, pokud u prvních 2 subjektů nebudou identifikovány žádné bezpečnostní obavy (posledních 6 subjektů bude přijato do výzkumné jednotky o den později než počáteční 2 subjekty). V kohortách 2 až 7 budou všechny subjekty zapsány a budou jim podávány společně.

Po dokončení každé kohorty budou provedeny bioanalytické analýzy pro CT1812 PK a budou přezkoumány plazmatické koncentrace Cmax. Zařazení dalších kohort a eskalace dávek neproběhne, dokud nebudou dokončena hodnocení bezpečnosti a PK analýzy v předchozí kohortě.

Plán zvyšování dávky může být upraven v reakci na farmakokinetické analýzy, zejména pokud se vztah mezi dávkou a Cmax stane neproporcionálním. Pokud je MTD nebo maximální přípustná expozice stanovena na méně než 650 mg (~8,45 mg/kg), může být zapotřebí méně kohort, čímž se sníží počet subjektů studie. Pokud MTD není identifikováno (tj. všechny dávky jsou dobře tolerovány a přezkoumání PK analýz neodhalilo žádné klinické obavy), mohou být zařazeny další kohorty s vyššími dávkami. Maximální podaná dávka nepřekročí 1350 mg (~18 mg/kg).

Po dokončení eskalace dávky bude jedné další skupině 6 subjektů podáván otevřený CT1812 v nejvyšší dobře tolerované dávce nebo potenciální terapeutické dávce, 30 minut po standardizovaném jídle, aby se otestovaly účinky jídla.

Všichni jedinci budou přijati do klinické výzkumné jednotky v den 0. Dávkování bude probíhat ráno 1. dne. Odběry krve pro posouzení PK parametrů proběhnou před podáním dávky a v 15, 30, 45, 60 a 90 minutách po dávce a také 2, 3, 4, 8, 12, 24, 36 a 48 hodin po dávce. Subjektům v kohortách 5 a 6 bude odebrán další vzorek 72 hodin po podání dávky. Subjekty budou propuštěny 3. nebo 4. den po dokončení všech odběrů krve a hodnocení bezpečnosti.

Část B - Vícenásobná vzestupná dávka až pro 60 subjektů

Po identifikaci MTD v části A a analýze farmakokinetických dat z části A začne část B s vícenásobnou vzestupnou dávkou ve 4 kohortách.

Screeningové procedury budou probíhat ve dnech -21 až -3. Subjekty budou přijaty do jednotky klinického výzkumu na 17 dní. Jednou denně bude podávání studovaného léku zahájeno při 25 % MTD stanovené v části A. Dávkování bude probíhat ve dnech 1 až 14. Po dokončení všech hodnocení bezpečnosti a odběrů krve pro PK analýzy budou subjekty propuštěny v den 16.

Pouze v kohortách 3 a 4 budou subjekty podrobeny lumbální punkci a odběru vzorků CSF pro analýzu koncentrace CT1812 (jednobodová) v ustáleném stavu Tmax (doba po podání dávky TBD).

Kromě kohort 1-4 mohou být zahrnuty dvě kohorty subjektů ve věku 65 až 75 let, kterým mohou být podávány dávky po identifikaci vícedávkové MTD.