Badanie rosnącej dawki CT1812 u zdrowych ochotników

Część A – Pojedyncza rosnąca dawka u maksymalnie 54 pacjentów

Procedury przesiewowe będą miały miejsce w dniach od -21 do -3. Pacjenci będą przyjmowani do jednostki badań klinicznych na okres do 5 dni. Podanie pojedynczej dawki badanego leku nastąpi w dniu 1. Po zakończeniu wszystkich ocen bezpieczeństwa i pobraniu krwi do analiz PK, pacjenci zostaną wypisani w dniu 3 lub w dniu 4, w zależności od kohorty.

Dawkowanie metodą podwójnie ślepej próby nastąpi w kohortach od 1 do 6. W tych kohortach 6 osób otrzyma CT1812, a 2 otrzyma placebo. Dawki będą zwiększane zgodnie z protokołem.

Tylko w kohorcie 1, 2 osobnikom (1 placebo/1 aktywny CT1812) otrzyma dawkę 24 godziny przed pozostałymi osobnikami w kohorcie. Pozostałym 6 ochotnikom zostanie podana dawka, jeśli u pierwszych 2 ochotników nie zostaną stwierdzone żadne obawy dotyczące bezpieczeństwa (ostatnich 6 ochotników zostanie przyjętych do jednostki badawczej jeden dzień później niż 2 początkowych ochotników). W kohortach od 2 do 7 wszyscy pacjenci zostaną włączeni i otrzymają dawki razem.

Po zakończeniu każdej kohorty zostaną przeprowadzone analizy bioanalityczne dla CT1812 PK i dokonany zostanie przegląd stężeń Cmax w osoczu. Włączenie dodatkowych kohort i zwiększenie dawki nie nastąpi do czasu zakończenia ocen bezpieczeństwa i analiz farmakokinetycznych w poprzedniej kohorcie.

Plan zwiększania dawki można dostosować w odpowiedzi na analizy farmakokinetyczne, zwłaszcza jeśli zależność między dawką a Cmax staje się nieproporcjonalna. Jeśli MTD lub maksymalna dopuszczalna ekspozycja zostanie ustalona na mniej niż 650 mg (~8,45 mg/kg), może być wymagana mniejsza liczba kohort, co zmniejszy liczbę badanych. W przypadku niezidentyfikowania MTD (tj. wszystkie dawki są dobrze tolerowane, a przegląd analiz farmakokinetycznych nie wykazuje żadnych problemów klinicznych), można włączyć dodatkowe kohorty otrzymujące wyższe dawki. Maksymalna podawana dawka nie przekroczy 1350 mg (~18 mg/kg).

Po zakończeniu zwiększania dawki, jednej dodatkowej kohorcie 6 osób zostanie podany CT1812 metodą otwartej próby w najwyższej dobrze tolerowanej dawce lub potencjalnej dawce terapeutycznej, 30 minut po standardowym posiłku w celu zbadania wpływu pokarmu.

Wszyscy uczestnicy zostaną przyjęci do jednostki badań klinicznych w Dniu 0. Dawkowanie odbędzie się rano Dnia 1. Pobieranie krwi w celu oceny parametrów PK nastąpi przed podaniem dawki oraz po 15, 30, 45, 60 i 90 minutach po podaniu, jak również po 2, 3, 4, 8, 12, 24, 36 i 48 godzinach po podaniu. Osobnicy w kohortach 5 i 6 otrzymają dodatkową próbkę pobraną 72 godziny po dawkowaniu. Pacjenci zostaną zwolnieni w dniu 3 lub 4 po zakończeniu wszystkich pobrań krwi i ocen bezpieczeństwa.

Część B – Wielokrotna dawka rosnąca u maksymalnie 60 pacjentów

Po zidentyfikowaniu MTD w części A i analizie danych farmakokinetycznych z części A, wielokrotne zwiększanie dawki części B rozpocznie się w 4 kohortach.

Procedury przesiewowe będą miały miejsce w dniach od -21 do -3. Pacjenci będą przyjmowani do jednostki badań klinicznych na 17 dni. Podawanie badanego leku raz dziennie zostanie rozpoczęte przy 25% MTD ustalonej w części A. Dawkowanie nastąpi w dniach 1–14. Po zakończeniu wszystkich ocen bezpieczeństwa i pobraniu krwi do analiz PK, pacjenci zostaną wypisani w dniu 16.

Tylko w kohortach 3 i 4 osoby zostaną poddane nakłuciu lędźwiowemu i pobraniu próbek płynu mózgowo-rdzeniowego do analizy stężenia CT1812 (jednopunktowej) w stanie ustalonym Tmax (czas po podaniu dawki TBD).

Oprócz kohort 1-4, można włączyć dwie kohorty pacjentów w wieku od 65 do 75 lat i dawkować po zidentyfikowaniu MTD dawki wielokrotnej.