Oplopende dosisstudie van CT1812 bij gezonde vrijwilligers

Deel A - Enkele oplopende dosis bij maximaal 54 proefpersonen

Screeningprocedures vinden plaats op dag -21 tot -3. Proefpersonen worden maximaal 5 dagen opgenomen in de klinische onderzoekseenheid. Toediening van een enkele dosis onderzoeksgeneesmiddel vindt plaats op dag 1. Na voltooiing van alle veiligheidsbeoordelingen en bloedafnames voor PK-analyses, worden proefpersonen op dag 3 of dag 4 ontslagen, afhankelijk van het cohort.

Dubbelblinde dosering vindt plaats in cohorten 1 tot en met 6. In deze cohorten zullen 6 proefpersonen CT1812 krijgen en 2 een placebo. Doses worden per protocol verhoogd.

Alleen in cohort 1 zullen 2 proefpersonen (1 placebo/1 actief CT1812) 24 uur vóór de overige proefpersonen in het cohort worden gedoseerd. De overige 6 proefpersonen zullen worden gedoseerd als er bij de eerste 2 proefpersonen geen veiligheidsrisico's worden vastgesteld (de laatste 6 proefpersonen worden een dag later dan de eerste 2 proefpersonen toegelaten tot de onderzoekseenheid). In cohorten 2 tot en met 7 zullen alle proefpersonen samen worden ingeschreven en gedoseerd.

Na voltooiing van elk cohort zullen bioanalytische analyses voor CT1812 PK worden uitgevoerd en zullen plasma Cmax-concentraties worden beoordeeld. Inschrijving van aanvullende cohorten en dosisescalaties zullen niet plaatsvinden totdat veiligheidsbeoordelingen en PK-analyses zijn voltooid in het voorgaande cohort.

Het dosisescalatieplan kan worden aangepast als reactie op farmacokinetische analyses, vooral als de relatie tussen dosis en Cmax niet-proportioneel wordt. Als een MTD of een maximaal toelaatbare blootstelling wordt vastgesteld op minder dan 650 mg (~8,45 mg/kg), kunnen er minder cohorten nodig zijn, waardoor het aantal proefpersonen afneemt. Mocht een MTD niet worden geïdentificeerd (d.w.z. alle doses worden goed verdragen en beoordeling van PK-analyses brengt geen klinische problemen aan het licht), er kunnen aanvullende cohorten met hogere doses worden ingeschreven. De maximaal toegediende dosis zal niet hoger zijn dan 1350 mg (~18 mg/kg).

Na voltooiing van de dosisescalatie zal één extra cohort van 6 proefpersonen open-label CT1812 toegediend krijgen in de hoogste goed verdragen dosis of potentiële therapeutische dosis, 30 minuten na een gestandaardiseerde maaltijd om te testen op voedseleffecten.

Alle proefpersonen worden op dag 0 toegelaten tot de klinische onderzoekseenheid. Dosering vindt plaats op de ochtend van dag 1. Bloedafnames voor beoordeling van PK-parameters vinden plaats vóór de dosis en na 15, 30, 45, 60 en 90 minuten na de dosis en ook 2, 3, 4, 8, 12, 24, 36 en 48 uur na de dosis. Proefpersonen in cohorten 5 en 6 krijgen 72 uur na toediening een extra monster. Proefpersonen worden vrijgelaten op dag 3 of 4 na voltooiing van alle bloedafnames en veiligheidsbeoordelingen.

Deel B - Meerdere oplopende doses bij maximaal 60 proefpersonen

Na identificatie van de MTD in Deel A en analyse van de farmacokinetische gegevens van Deel A, zal de meervoudige oplopende dosis Deel B starten in 4 cohorten.

Screeningprocedures vinden plaats op dag -21 tot -3. Proefpersonen worden gedurende 17 dagen opgenomen in de klinische onderzoekseenheid. Zodra de dagelijkse toediening van het onderzoeksgeneesmiddel wordt gestart met 25% van de MTD die is vastgesteld in deel A. De dosering vindt plaats op dag 1 - 14. Na voltooiing van alle veiligheidsbeoordelingen en bloedafnames voor PK-analyses, zullen proefpersonen op dag 16 worden ontslagen.

Alleen in cohorten 3 en 4 ondergaan proefpersonen een lumbaalpunctie en CSF-monstername voor CT1812-concentratieanalyse (enkelpunts) bij de steady-state Tmax (tijd na dosering TBD).

Naast cohorten 1-4 kunnen twee cohorten van proefpersonen van 65 tot 75 jaar worden ingeschreven en gedoseerd na identificatie van de meervoudige dosis MTD.