Ascending Dose Study of CT1812 in Healthy Volunteers

Teil A – Einzelne aufsteigende Dosis bei bis zu 54 Probanden

Screening-Verfahren finden an den Tagen -21 bis -3 statt. Die Probanden werden für bis zu 5 Tage in die klinische Forschungseinheit aufgenommen. Die Verabreichung einer Einzeldosis des Studienmedikaments erfolgt an Tag 1. Nach Abschluss aller Sicherheitsbewertungen und Blutentnahmen für PK-Analysen werden die Probanden je nach Kohorte an Tag 3 oder Tag 4 entlassen.

In den Kohorten 1 bis 6 erfolgt eine doppelblinde Dosierung. In diesen Kohorten erhalten 6 Probanden CT1812 und 2 erhalten Placebo. Die Dosen werden pro Protokoll eskaliert.

Nur in Kohorte 1 werden 2 Probanden (1 Placebo/1 aktiver CT1812) 24 Stunden vor den übrigen Probanden in der Kohorte dosiert. Die verbleibenden 6 Probanden werden dosiert, wenn bei den ersten 2 Probanden keine Sicherheitsbedenken festgestellt werden (die letzten 6 Probanden werden einen Tag später als die ersten 2 Probanden in die Forschungseinheit aufgenommen). In den Kohorten 2 bis 7 werden alle Probanden zusammen eingeschrieben und dosiert.

Nach Abschluss jeder Kohorte werden bioanalytische Analysen für CT1812 PK durchgeführt und die Plasma-Cmax-Konzentrationen überprüft. Die Aufnahme zusätzlicher Kohorten und Dosiseskalationen erfolgen erst, wenn Sicherheitsbewertungen und PK-Analysen in der vorherigen Kohorte abgeschlossen wurden.

Der Dosiseskalationsplan kann als Reaktion auf pharmakokinetische Analysen angepasst werden, insbesondere wenn das Verhältnis zwischen Dosis und Cmax nicht mehr proportional ist. Wenn eine MTD oder eine maximal zulässige Exposition auf weniger als 650 mg (~8,45 mg/kg) festgesetzt wird, sind möglicherweise weniger Kohorten erforderlich, was die Anzahl der Studienteilnehmer verringert. Sollte eine MTD nicht identifiziert werden (d.h. alle Dosierungen gut vertragen werden und die Überprüfung der PK-Analysen keine klinischen Bedenken aufzeigt), können zusätzliche Kohorten mit höheren Dosierungen aufgenommen werden. Die maximal verabreichte Dosis wird 1350 mg (~18 mg/kg) nicht überschreiten.

Nach Abschluss der Dosiseskalation wird einer weiteren Kohorte von 6 Probanden CT1812 unverblindet in der höchsten gut verträglichen Dosis oder potenziellen therapeutischen Dosis 30 Minuten nach einer standardisierten Mahlzeit verabreicht, um die Auswirkungen von Nahrungsmitteln zu testen.

Alle Probanden werden am Tag 0 in die klinische Forschungseinheit aufgenommen. Die Dosierung erfolgt am Morgen des 1. Tages. Blutentnahmen zur Bewertung der PK-Parameter erfolgen vor der Dosierung und nach 15, 30, 45, 60 und 90 Minuten nach der Dosis sowie 2, 3, 4, 8, 12, 24, 36 und 48 Stunden nach der Dosis. Den Probanden in den Kohorten 5 und 6 wird 72 Stunden nach der Verabreichung eine zusätzliche Probe entnommen. Die Probanden werden am 3. oder 4. Tag nach Abschluss aller Blutentnahmen und Sicherheitsbewertungen entlassen.

Teil B – Mehrfache ansteigende Dosis bei bis zu 60 Probanden

Nach der Identifizierung der MTD in Teil A und der Analyse der pharmakokinetischen Daten aus Teil A beginnt die multiple aufsteigende Dosis Teil B in 4 Kohorten.

Screening-Verfahren finden an den Tagen -21 bis -3 statt. Die Probanden werden für 17 Tage in die klinische Forschungseinheit aufgenommen. Die einmal tägliche Verabreichung des Studienmedikaments wird bei 25 % der in Teil A festgelegten MTD begonnen. Die Dosierung erfolgt an den Tagen 1 bis 14. Nach Abschluss aller Sicherheitsbewertungen und Blutentnahmen für PK-Analysen werden die Probanden an Tag 16 entlassen.

Nur in den Kohorten 3 und 4 werden die Probanden einer Lumbalpunktion und einer CSF-Probenahme für die CT1812-Konzentrationsanalyse (Einzelpunkt) beim Steady-State-Tmax (Zeit nach der Dosierung von TBD) unterzogen.

Zusätzlich zu den Kohorten 1–4 können zwei Kohorten von Probanden im Alter von 65 bis 75 aufgenommen und nach Identifizierung der Mehrfachdosis-MTD dosiert werden.