Étude du blocage de PD1 par le pembrolizumab avec radiothérapie corporelle stéréotaxique dans les tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

• Volonté et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai.
• Âgé de 18 ans ou plus
• Avoir une tumeur solide avancée confirmée histologiquement pour laquelle aucun traitement curatif n'est disponible.
• Avoir subi toutes les options de traitement standard appropriées (de l'avis de l'investigateur traitant). Les patients atteints de NSCLC doivent avoir subi des tests EGFR et ALK et avoir reçu un traitement initial approprié.

• Avoir une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1 comprenant au moins deux lésions tumorales qui répondent aux critères de la radiothérapie ablative multi-organes (MOSART) SBRT.

  • 0,25 cc à 65 cc de tumeur viable (c.-à-d. maladie primaire ou métastases) d'environ 5 cm de dimension maximale. Les tumeurs de plus de 65 cc peuvent être partiellement traitées. Les patients rejoignant la cohorte d'expansion pour les grosses tumeurs partiellement irradiées doivent avoir au moins un site de maladie > 65 cc.
  • Métastases localisées dans les poumons, le foie, les ganglions médiastinaux/cervicaux, spinaux/paraspinaux, osseux, abdomino-pelviens (ganglions lymphatiques/glandes surrénales)
• Pour les patients ayant subi une biopsie : être prêt à subir une nouvelle biopsie d'une lésion tumorale avant le traitement et après la radiothérapie. Sujets pour lesquels les échantillons nouvellement obtenus ne peuvent pas être fournis (par ex. inaccessible ou faisant l'objet d'un problème de sécurité) peut être exempté de cette exigence après consultation avec le chercheur principal.
• Avoir un statut de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de performance ECOG.

• Démontrer un fonctionnement adéquat des organes

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500 /mcL
  • Plaquettes ≥ 100 000/mcL
  • Hémoglobine ≥ 8 g/dL
  • Créatinine sérique OU Mesuré ou calculéune clairance de la créatinine ≤ 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN) OU ≥ 50 mL/min pour le sujet avec des taux de créatinine > 1,5 X LSN institutionnel
  • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 X LSN OU Bilirubine directe ≤ LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN
  • AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN OU ≤ 5 X LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques
  • Albumine ≥ 3,0 mg/dL
• - Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
• Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an.
• Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Demandez à un enquêteur de déterminer l'espérance de vie d'au moins 6 mois.

Critère d'exclusion:

• Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement.
• A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique à une dose de> 10 mg de prednisone par jour ou l'équivalent au moment de la première dose du traitement d'essai.
• A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis)
• Hypersensibilité au pembrolizumab ou à l'un de ses excipients.
• A eu un anticorps monoclonal anticancéreux (mAb) antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ grade 1 ou au départ) des effets secondaires dus aux agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.

• A déjà subi une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré.

  • Remarque : Les sujets atteints de neuropathie ≤ Grade 2 sont une exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude.
  • Remarque : Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement.
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou un cancer du col de l'utérus in situ.
• A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'aient aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique.
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• A des antécédents connus de pneumonite non infectieuse nécessitant des stéroïdes ou une pneumonite active.
• Présente des signes de maladie pulmonaire interstitielle.
• A une infection active nécessitant un traitement systémique.
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
• A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
• Si l'hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou l'hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC qualitatif est détecté), le patient n'est pas éligible pour les cohortes incluant la SBRT aux lésions hépatiques.

• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude.

  • Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés, mais les vaccins antigrippaux intranasaux sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
• A déjà reçu une radiothérapie (définie comme > 10 % de la dose de prescription antérieure) dans la région qui prévoit d'être traitée par SBRT

Critères supplémentaires pour les cohortes d'expansion :

• Cohorte des tumeurs de grand volume partiellement irradiées

  • En plus des critères ci-dessus, les patients doivent avoir au moins une lésion> 65 cc (sphère d'environ 5 cm de diamètre) qui se prête à une irradiation partielle de la tumeur.

• Maladie oligométastatique

  • En plus des critères ci-dessus, les patients doivent avoir une maladie limitée à 4 lésions totales ou moins, qui se prêtent toutes à la SBRT. Les patients atteints d'une maladie oligométastatique à la présentation ou d'une maladie oligorécidivante sont éligibles. Les patients qui avaient plus de 4 sites de maladie auparavant, mais qui ont eu une réponse complète sur d'autres sites et une maladie progressive limitée à 4 sites sont éligibles pour participer. L'irradiation partielle de la tumeur pour les lésions> 65 cc est autorisée dans cette cohorte d'expansion.