Studie zur PD1-Blockade durch Pembrolizumab mit stereotaktischer Körperbestrahlung bei fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung/Einwilligung für die Studie abzugeben.
• Ab 18 Jahren
• Haben Sie einen histologisch bestätigten fortgeschrittenen soliden Tumor, für den keine kurative Behandlung verfügbar ist.
• Alle angemessenen Standardbehandlungsoptionen durchlaufen haben (nach Meinung des behandelnden Prüfarztes). Patienten mit NSCLC müssen sich einem EGFR- und ALK-Test unterzogen und eine geeignete Anfangstherapie erhalten haben.

• Haben Sie eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1, einschließlich mindestens zwei Tumorläsionen, die die Kriterien für ablative Strahlentherapie an mehreren Organstellen (MOSART) SBRT-Strahlung erfüllen.

  • 0,25 cc bis 65 cc lebensfähiger Tumor (d.h. Primärerkrankung oder Metastasen) ungefähr 5 cm in der maximalen Abmessung. Tumore, die größer als 65 cc sind, können teilweise behandelt werden. Patienten, die in die Expansionskohorte für teilbestrahlte große Tumore aufgenommen werden, müssen mindestens eine Krankheitsstelle > 65 cc aufweisen.
  • Metastasen in Lunge, Leber, Mediastinal-/Halsknoten, Wirbelsäule/Paraspinal, Knochen, Bauch-Becken (Lymphknoten/Nebenniere)
• Für Biopsiepatienten: Seien Sie bereit, sich einer wiederholten Biopsie einer Tumorläsion vor der Behandlung und nach der Bestrahlung zu unterziehen. Probanden, für die neu gewonnene Proben nicht zur Verfügung gestellt werden können (z. unzugänglich oder Sicherheitsbedenken) können nach Rücksprache mit dem leitenden Prüfarzt von dieser Anforderung ausgenommen werden.
• Einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der ECOG-Leistungsskala haben.

• Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 /μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000 / μl
  • Hämoglobin ≥ 8 g/dl
  • Serum-Kreatinin ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER ≥ 50 ml/min bei Probanden mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutionelle ULN
  • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 ULN
  • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN ODER ≤ 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen
  • Albumin ≥ 3,0 mg/dl
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten.
• Männliche Probanden sollten damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
• Lassen Sie einen Prüfarzt eine Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten bestimmen.

Ausschlusskriterien:

• Ist derzeit an einer Studie beteiligt und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis verwendet.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie mit einer Dosis von > 10 mg Prednison täglich oder Äquivalent zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis)
• Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Hatte einen vorherigen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 oder wer hat sich nicht von Nebenwirkungen erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.

• Hat innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 eine vorherige Chemotherapie, gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie erhalten oder sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn).

  • Hinweis: Probanden mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.
  • Hinweis: Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die potenziell kurativ therapiert wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome.
• Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von nicht-infektiöser Pneumonitis, die Steroide oder aktive Pneumonitis erforderte.
• Hat Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Wenn eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. qualitativer HCV-RNA-Nachweis) vorliegt, ist der Patient nicht für Kohorten mit SBRT bis Leberläsionen geeignet.

• Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten.

  • Hinweis: Saisonale Influenza-Impfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und erlaubt, intranasale Influenza-Impfstoffe sind attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
• Hat eine vorherige Strahlentherapie (definiert als > 10 % der vorherigen verschriebenen Dosis) für den Bereich, der mit SBRT behandelt werden soll, erhalten

Zusätzliche Kriterien für Expansionskohorten:

• Teilweise bestrahlte großvolumige Tumorkohorte

  • Zusätzlich zu den oben genannten Kriterien müssen die Patienten mindestens eine Läsion > 65 cc (Kugel mit einem Durchmesser von ~ 5 cm) haben, die für eine partielle Tumorbestrahlung zugänglich ist.

• Oligometastatische Erkrankung

  • Zusätzlich zu den oben genannten Kriterien müssen die Patienten eine auf 4 Gesamtläsionen oder weniger begrenzte Krankheit haben, die alle für eine SBRT geeignet sind. Patienten mit oligometastatischer Erkrankung bei Vorstellung oder oligorezidivierender Erkrankung sind geeignet. Patienten, die zuvor mehr als 4 Krankheitsherde hatten, aber an anderen Stellen ein vollständiges Ansprechen zeigten und die fortschreitende Krankheit auf 4 Stellen beschränkten, sind zur Teilnahme berechtigt. Eine partielle Tumorbestrahlung für Läsionen > 65 cc ist in dieser Erweiterungskohorte zulässig.