Badanie blokady PD1 przez pembrolizumab ze stereotaktyczną radioterapią ciała w zaawansowanych guzach litych

Kryteria przyjęcia:

• Chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie.
• Wiek 18 lat lub więcej
• Mają potwierdzony histologicznie zaawansowany guz lity, dla którego leczenie nie jest dostępne.
• Przeszli wszystkie odpowiednie standardowe opcje leczenia (w opinii prowadzącego badanie). Pacjenci z NSCLC muszą być poddani badaniu EGFR i ALK oraz otrzymać odpowiednią terapię początkową.

• Mają mierzalną chorobę na podstawie RECIST 1.1, w tym co najmniej dwie zmiany nowotworowe, które spełniają kryteria radioterapii ablacyjnej wielonarządowej (MOSART) SBRT.

  • 0,25 cm3 do 65 cm3 żywego guza (tj. choroba pierwotna lub przerzuty) około 5 cm w maksymalnym wymiarze. Guzy większe niż 65 cm3 można leczyć częściowo. Pacjenci zaliczani do kohorty ekspansji z powodu częściowo napromienionych dużych guzów muszą mieć co najmniej jedno miejsce choroby >65 cm3.
  • Przerzuty zlokalizowane w płucach, wątrobie, węźle śródpiersiowym/szyjnym, rdzeniowym/przyrdzeniowym, kostnym, brzuszno-miedniczym (węzły chłonne/nadnercza)
• Dla pacjentów z biopsją: Bądź gotów poddać się powtórnej biopsji zmiany nowotworowej przed leczeniem i po radioterapii. Osoby, od których nie można dostarczyć nowo pozyskanych próbek (np. niedostępne lub budzące obawy dotyczące bezpieczeństwa) mogą zostać zwolnione z tego wymogu po konsultacji z głównym badaczem.
• Mieć stan sprawności 0 lub 1 w skali wydajności ECOG.

• Wykazać odpowiednią funkcję narządów

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500 /ml
  • Płytki krwi ≥ 100 000/ml
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dl
  • Stężenie kreatyniny w surowicy LUB Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB ≥ 50 ml/min u pacjenta ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x ULN w placówce
  • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 X ULN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN
  • AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 2,5 X GGN LUB ≤ 5 X GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby
  • Albumina ≥ 3,0 mg/dl
• Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub poddać się chirurgicznej bezpłodności lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjentki mogące zajść w ciążę to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok.
• Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii.
• Niech badacz określi oczekiwaną długość życia na co najmniej 6 miesięcy.

Kryteria wyłączenia:

• Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia.
• Ma rozpoznany niedobór odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową w dawce >10 mg prednizonu dziennie lub równoważnej w czasie pierwszej dawki leczenia próbnego.
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
• Nadwrażliwość na pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Miał wcześniej przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po działaniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.

• Miał wcześniej chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem.

  • Uwaga: Osoby z neuropatią stopnia ≤ 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania.
  • Uwaga: Jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii.
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka kolczystokomórkowego skóry, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię lub raka szyjki macicy in situ.
• Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w obrazowaniu przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Znana historia niezakaźnego zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub czynnego zapalenia płuc.
• Ma objawy śródmiąższowej choroby płuc.
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
• Ma historię lub obecne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.
• Jeśli wykryto aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg z reaktywnością) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto jakościowo HCV RNA), pacjent nie kwalifikuje się do kohort obejmujących SBRT zmian w wątrobie.

• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii.

  • Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone, jednak donosowe szczepionki przeciw grypie są żywymi atenuowanymi szczepionkami i są niedozwolone.
• Przeszedł wcześniej radioterapię (zdefiniowaną jako >10% wcześniejszej przepisanej dawki) na obszar planowany do leczenia SBRT

Dodatkowe kryteria dla kohort rozszerzających:

• Kohorta częściowo napromienionych guzów o dużej objętości

  • Oprócz powyższych kryteriów, pacjenci muszą mieć co najmniej jedną zmianę >65 cm3 (kula o średnicy ~5 cm), która jest podatna na napromieniowanie guza częściowego.

• Choroba skąpoprzerzutowa

  • Oprócz powyższych kryteriów, choroba musi być ograniczona do 4 zmian lub mniej, z których wszystkie kwalifikują się do SBRT. Kwalifikują się pacjenci z chorobą skąpoprzerzutową podczas prezentacji lub chorobą skąpoprzerzutową. Do udziału kwalifikują się pacjenci, którzy wcześniej mieli więcej niż 4 miejsca choroby, ale mieli pełną odpowiedź w innych miejscach i ograniczoną postępującą chorobę do 4 miejsc. W tej rozszerzonej kohorcie dozwolone jest częściowe napromieniowanie guza w przypadku zmian >65 cm3.