Studie blokády PD1 pembrolizumabem se stereotaktickou tělesnou radioterapií u pokročilých pevných nádorů

Kritéria pro zařazení:

• Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem.
• Ve věku 18 let nebo starší
• Mít histologicky potvrzený pokročilý solidní nádor, pro který není dostupná kurativní léčba.
• Prošli všemi vhodnými možnostmi standardní péče (podle názoru ošetřujícího zkoušejícího). Pacienti s NSCLC musí podstoupit vyšetření EGFR a ALK a podstoupit vhodnou počáteční terapii.

• Mít měřitelné onemocnění na základě RECIST 1.1 včetně alespoň dvou nádorových lézí, které splňují kritéria pro multiorgánovou ablativní radiační terapii (MOSART) záření SBRT.

  • 0,25 cm3 až 65 cm3 životaschopného nádoru (tj. primární onemocnění nebo metastázy) přibližně 5 cm v maximálním rozměru. Nádory větší než 65 ccm lze částečně léčit. Pacienti přibývající do expanzní kohorty pro částečně ozářené velké nádory musí mít alespoň jedno místo onemocnění > 65 cm3.
  • Metastázy lokalizované v plicích, játrech, mediastinálním/cervikálním uzlu, spinálním/paraspinálním, kostním, břišním a pánevním (lymfatické uzlině/nadledvince)
• Pro pacienty s biopsií: Buďte ochotni podstoupit opakovanou biopsii nádorové léze před léčbou a po ozařování. Subjekty, kterým nelze poskytnout nově získané vzorky (např. nepřístupný nebo problém s bezpečností předmětu) mohou být z tohoto požadavku vyňaty po konzultaci s hlavním zkoušejícím.
• Mít stav výkonu 0 nebo 1 na stupnici výkonu ECOG.

• Prokázat adekvátní funkci orgánů

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500 /mcL
  • Krevní destičky ≥ 100 000 / mcL
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dl
  • Sérový kreatinin NEBO Naměřeno nebo vypočteno clearance kreatininu ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO ≥ 50 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5 násobek ústavní ULN
  • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 X ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN
  • AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN NEBO ≤ 5 X ULN pro subjekty s jaterními metastázami
  • Albumin ≥ 3,0 mg/dl
• Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• Subjekty ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace. Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok.
• Muži by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie.
• Nechte vyšetřovatele určit očekávanou délku života alespoň 6 měsíců.

Kritéria vyloučení:

• V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a podstoupil studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy v dávce >10 mg prednisonu denně nebo ekvivalentní v době první dávky zkušební léčby.
• Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis)
• Hypersenzitivita na pembrolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
• Měl předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z vedlejších účinků v důsledku činidel podávaných před více než 4 týdny.

• Prodělal předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou.

  • Poznámka: Subjekty s neuropatií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie.
  • Poznámka: Pokud subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimkou je bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku.
• Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Má známou anamnézu neinfekční pneumonitidy, která vyžadovala steroidy nebo aktivní pneumonitidu.
• Má známky intersticiálního plicního onemocnění.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo otce dětí během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
• Pokud je známá aktivní hepatitida B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitida C (např. je detekována kvalitativní HCV RNA), pak pacient není způsobilý pro kohorty zahrnující SBRT na jaterní léze.

• Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie.

  • Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny, avšak intranazální vakcíny proti chřipce jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
• měl předchozí radiační terapii (definovanou jako >10 % předchozí předepsané dávky) v oblasti, která má být léčena SBRT

Další kritéria pro kohorty rozšíření:

• Skupina částečně ozářených velkoobjemových nádorů

  • Kromě výše uvedených kritérií musí mít pacienti alespoň jednu lézi > 65 cm3 (průměr koule ~ 5 cm), která je přístupná částečnému ozáření nádoru.

• Oligometastatické onemocnění

  • Kromě výše uvedených kritérií musí mít pacienti onemocnění omezené na 4 celkové léze nebo méně, z nichž všechny jsou přístupné SBRT. Vhodné jsou pacienti s oligometastatickým onemocněním při prezentaci nebo oligorekurentním onemocněním. Pacienti, kteří měli dříve více než 4 místa onemocnění, ale měli úplnou odpověď na jiných místech a omezené progresivní onemocnění na 4 místa, jsou způsobilí k účasti. V této expanzní kohortě je povoleno částečné ozáření nádoru u lézí > 65 ccm.