Efficacité, innocuité et tolérabilité de la dihydroartémisinine-pipéraquine + méfloquine par rapport à la dihydroartémisinine-pipéraquine ou à l'artésunate-méfloquine chez les patients atteints de paludisme à falciparum non compliqué au Cambodge

Dihydroartémisinine-pipéraquine (DHA-PPQ) La thérapie combinée d'artémisinine (ART) de première ligne (ACT) du Cambodge pour le paludisme à Plasmodium falciparum ne parvient pas à guérir près de la moitié des patients dans ses provinces occidentales. Ces échecs thérapeutiques sont dus à des souches parasitaires résistantes à la fois à l'ART et à la PPQ, mais sensibles à la méfloquine (MQ) in vitro et in vivo. Ces résultats, ainsi que des études antérieures montrant que la PPQ traite les infections résistantes à la MQ chez les patients, nous ont conduits à émettre l'hypothèse que les parasites n'ont pas développé de résistance croisée à la fois à la PPQ et à la MQ. Étant donné que le DHA-PPQ et l'AS+MQ ont tous deux échoué rapidement à la résistance lorsqu'ils sont utilisés seuls, nous proposons de traiter les patients avec un triple ACT (TACT) contenant du DHA-PPQ + MQ. Nous pensons que cette TACT guérira plus efficacement les patients que l'une ou l'autre des ACT seules, et continuera d'atteindre des taux de guérison acceptablement élevés et aidera à éliminer le paludisme au Cambodge jusqu'à ce que de nouveaux médicaments soient développés et déployés. Ce protocole vise donc à mesurer l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité du DHA-PPQ + MQ par rapport au DHA-PPQ ou à l'AS-MQ seul dans un essai clinique multisite, ouvert et randomisé. Dans chacune des trois provinces cambodgiennes (Pursat, Preah Vihear et Ratanakiri) où le DHA-PPQ est en échec, nous recruterons des sujets âgés de 2 à 65 ans atteints de paludisme à falciparum non compliqué (randomisé 1:1), A Pursat et Preah Vihear nous traiterons eux avec DHA-PPQ + MQ ou AS-MQ seul et à Ratanakiri nous les traiterons avec soit DHA-PPQ + MQ ou DHA-PPQ seul pendant trois jours, et les suivrons pendant 42 jours pour évaluer la parasitémie recrudescente un indicateur de échec du traitement. Le principal problème de sécurité de cette étude est que le DHA-PPQ + MQ peut provoquer des modifications électrocardiographiques (ECG) susceptibles de prédisposer un patient à développer des arythmies cliniquement significatives. En effet, le PPQ est connu pour provoquer un allongement de l'intervalle QT corrigé ECG (QTc) et le MQ peut augmenter davantage les niveaux de PPQ (et donc le risque d'allongement supplémentaire de l'intervalle QTc) par le biais d'interactions pharmacocinétiques impliquant le CYP3A4, une enzyme hépatique qui métabolise les deux médicaments. Pour surveiller un tel événement, nous obtiendrons des enregistrements ECG avant et après chaque dose de médicament. L'innocuité et la tolérabilité de TACT par rapport à ACT seront également évaluées par des tests périodiques de la fonction hématopoïétique, hépatique et rénale, et des questionnaires sur les symptômes fréquents. Nous administrerons également une faible dose unique de primaquine, qui tue les gamétocytes de P. falciparum, le jour 2 pour interrompre la transmission des parasites aux moustiques et favoriser l'élimination du paludisme au Cambodge. Pendant l'hospitalisation et le suivi, nous obtiendrons une série d'échantillons sanguins de recherche pour estimer la prévalence des marqueurs génétiques de la résistance à l'ART, au PPQ et au MQ ; développer une plate-forme de génotypage pour étudier rapidement les mutations connues associées à la résistance aux médicaments ; étudier la base génomique et transcriptomique des mécanismes de résistance aux médicaments ; confirmer l'élimination des parasites et des gamétocytes de la circulation sanguine à l'aide de méthodes moléculaires sensibles ; mesurer la sensibilité ex vivo des parasites aux médicaments antipaludiques et cryoconserver les parasites pour de futures études afin d'élucider les mécanismes moléculaires de la résistance aux médicaments.