Efficacia, sicurezza e tollerabilità di diidroartemisinina-piperachina + meflochina rispetto a diidroartemisinina-piperachina o artesunato-meflochina in pazienti con malaria da falciparum non complicata in Cambogia

Diidroartemisinina-piperachina (DHA-PPQ) La terapia di combinazione di artemisinina (ART) in Cambogia (ACT) per la malaria da Plasmodium falciparum non riesce a curare quasi la metà dei pazienti nelle sue province occidentali. Questi fallimenti terapeutici sono causati da ceppi di parassiti resistenti sia all'ART che al PPQ, ma sensibili alla meflochina (MQ) in vitro e in vivo. Questi risultati, e studi precedenti che dimostrano che PPQ tratta le infezioni resistenti a MQ nei pazienti, ci hanno portato a ipotizzare che i parassiti non abbiano sviluppato resistenza crociata sia a PPQ che a MQ. Dato che DHA-PPQ e AS+MQ hanno entrambi fallito rapidamente la resistenza quando usati da soli, proponiamo di trattare i pazienti con triplo ACT (TACT) contenente DHA-PPQ + MQ. Riteniamo che questo TACT curerà i pazienti in modo più efficace rispetto a entrambi gli ACT da soli e continuerà a raggiungere tassi di guarigione accettabilmente elevati e contribuirà a eliminare la malaria in Cambogia fino a quando non verranno sviluppati e distribuiti nuovi farmaci. Questo protocollo mira quindi a misurare l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di DHA-PPQ + MQ rispetto a DHA-PPQ o AS-MQ da soli in uno studio clinico multi-sito, in aperto, randomizzato. In ciascuna delle tre province cambogiane (Pursat, Preah Vihear e Ratanakiri) dove il DHA-PPQ sta fallendo, recluteremo soggetti di età compresa tra 2 e 65 anni con malaria da falciparum non complicata (randomizzata 1:1), In Pursat e Preah Vihear tratteremo li tratteremo con DHA-PPQ + MQ o AS-MQ da solo e a Ratanakiri li tratteremo con DHA-PPQ + MQ o DHA-PPQ da solo per tre giorni e li seguiremo per 42 giorni per valutare la parassitemia recrudescenza, un indicatore di fallimento del trattamento. Il principale problema di sicurezza di questo studio è che DHA-PPQ + MQ può causare alterazioni elettrocardiografiche (ECG) che potrebbero predisporre un paziente a sviluppare aritmie clinicamente significative. Questo perché è noto che PPQ causa il prolungamento dell'intervallo QT (QTc) corretto dall'ECG e MQ può aumentare ulteriormente i livelli di PPQ (e quindi il rischio di un ulteriore prolungamento dell'intervallo QTc) attraverso interazioni farmacocinetiche che coinvolgono il CYP3A4, un enzima epatico che metabolizza entrambi i farmaci. Per monitorare un tale evento, otterremo registrazioni ECG prima e dopo ogni dose di farmaco. La sicurezza e la tollerabilità di TACT versus ACT saranno valutate anche attraverso test periodici di funzionalità ematopoietica, epatica e renale e frequenti questionari sui sintomi. Somministreremo anche una singola dose bassa di primachina, che uccide i gametociti di P. falciparum, il giorno 2 per interrompere la trasmissione dei parassiti alle zanzare e promuovere l'eliminazione della malaria in Cambogia. Durante il ricovero e il follow-up, otterremo una serie di campioni di sangue di ricerca per stimare la prevalenza di marcatori genetici per la resistenza ART, PPQ e MQ; sviluppare una piattaforma di genotipizzazione per esaminare rapidamente le mutazioni note associate alla resistenza ai farmaci; indagare le basi genomiche e trascrittomiche dei meccanismi di resistenza ai farmaci; confermare l'eliminazione di parassiti e gametociti dal flusso sanguigno utilizzando metodi molecolari sensibili; misurare la suscettibilità ex vivo dei parassiti ai farmaci antimalarici e criopreservare i parassiti per studi futuri per chiarire i meccanismi molecolari della resistenza ai farmaci.