Eficacia, seguridad y tolerabilidad de dihidroartemisinina-piperaquina + mefloquina en comparación con dihidroartemisinina-piperaquina o artesunato-mefloquina en pacientes con paludismo falciparum sin complicaciones en Camboya

Dihidroartemisinina-piperaquina (DHA-PPQ) La terapia combinada (ACT) de primera línea con artemisinina (ART) de Camboya para la malaria por Plasmodium falciparum no logra curar a casi la mitad de los pacientes en sus provincias occidentales. Estas fallas en el tratamiento son causadas por cepas de parásitos que son resistentes tanto a ART como a PPQ, pero sensibles a la mefloquina (MQ) in vitro e in vivo. Estos hallazgos, y estudios previos que muestran que PPQ trata infecciones resistentes a MQ en pacientes, nos llevaron a plantear la hipótesis de que los parásitos no han desarrollado resistencia cruzada tanto a PPQ como a MQ. Dado que DHA-PPQ y AS+MQ han fallado rápidamente en la resistencia cuando se usan solos, proponemos tratar a los pacientes con triple ACT (TACT) que contiene DHA-PPQ + MQ. Creemos que este TACT curará a los pacientes de manera más efectiva que el ACT solo, y continuará logrando tasas de curación aceptablemente altas y ayudará a eliminar la malaria en Camboya hasta que se desarrollen y distribuyan nuevos medicamentos. Por lo tanto, este protocolo tiene como objetivo medir la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de DHA-PPQ + MQ frente a DHA-PPQ o AS-MQ solos en un ensayo clínico aleatorizado, abierto y multisitio. En cada una de las tres provincias de Camboya (Pursat, Preah Vihear y Ratanakiri) donde DHA-PPQ está fallando, reclutaremos sujetos de 2 a 65 años con paludismo falciparum no complicado (aleatorizado 1:1), En Pursat y Preah Vihear trataremos Los trataremos con DHA-PPQ + MQ o AS-MQ solos y en Ratanakiri los trataremos con DHA-PPQ + MQ o DHA-PPQ solos durante tres días, y los seguiremos durante 42 días para evaluar la parasitemia recrudescente, un indicador de fracaso del tratamiento. La principal preocupación de seguridad de este estudio es que DHA-PPQ + MQ puede causar cambios electrocardiográficos (ECG) que podrían predisponer a un paciente a desarrollar arritmias clínicamente significativas. Esto se debe a que se sabe que PPQ provoca la prolongación del intervalo QT (QTc) corregido por ECG, y MQ puede aumentar aún más los niveles de PPQ (y, por lo tanto, el riesgo de una mayor prolongación de QTc) a través de interacciones farmacocinéticas que involucran a CYP3A4, una enzima hepática que metaboliza ambos fármacos. Para monitorear tal evento, obtendremos registros de ECG antes y después de cada dosis de medicamento. La seguridad y la tolerabilidad de TACT frente a ACT también se evaluarán mediante pruebas periódicas de función hematopoyética, hepática y renal, y cuestionarios de síntomas frecuentes. También administraremos una sola dosis baja de primaquina, que mata los gametocitos de P. falciparum, el día 2 para interrumpir la transmisión de parásitos a los mosquitos y promover la eliminación de la malaria en Camboya. Durante la hospitalización y el seguimiento, obtendremos una serie de muestras de sangre de investigación para estimar la prevalencia de marcadores genéticos de resistencia a ART, PPQ y MQ; desarrollar una plataforma de genotipado para examinar rápidamente las mutaciones conocidas asociadas a la resistencia a los medicamentos; investigar la base genómica y transcriptómica de los mecanismos de resistencia a los medicamentos; confirmar la eliminación de parásitos y gametocitos del torrente sanguíneo utilizando métodos moleculares sensibles; medir la susceptibilidad ex-vivo de los parásitos a los medicamentos antipalúdicos y criopreservar los parásitos para estudios futuros para dilucidar los mecanismos moleculares de la resistencia a los medicamentos.