Effekt, säkerhet och tolerabilitet av dihydroartemisinin-piperakin + meflokin jämfört med dihydroartemisinin-piperakin eller artesunate-meflokin hos patienter med okomplicerad Falciparum-malaria i Kambodja

Dihydroartemisinin-piperaquine (DHA-PPQ) Kambodjas frontlinje artemisinin (ART) kombinationsterapi (ACT) för Plasmodium falciparum malaria misslyckas med att bota nästan hälften av patienterna i dess västra provinser. Dessa behandlingsmisslyckanden orsakas av parasitstammar som är resistenta mot både ART och PPQ, men ändå känsliga för meflokin (MQ) in vitro och in vivo. Dessa fynd, och tidigare studier som visar att PPQ behandlar MQ-resistenta infektioner hos patienter, fick oss att anta att parasiter inte har utvecklat korsresistens mot både PPQ och MQ. Med tanke på att DHA-PPQ och AS+MQ båda har misslyckats snabbt med resistens när de används ensamma, föreslår vi att patienter behandlas med triple ACT (TACT) innehållande DHA-PPQ + MQ. Vi tror att denna TACT kommer att bota patienter mer effektivt än någon ACT ensam, och kommer att fortsätta att uppnå acceptabelt höga botningshastigheter och hjälpa till att eliminera malaria i Kambodja tills nya läkemedel utvecklas och används. Detta protokoll syftar alltså till att mäta effektiviteten, säkerheten och tolerabiliteten av DHA-PPQ + MQ kontra DHA-PPQ eller AS-MQ enbart i en multi-site, öppen, randomiserad klinisk prövning. I var och en av tre kambodjanska provinser (Pursat, Preah Vihear och Ratanakiri) där DHA-PPQ misslyckas, kommer vi att rekrytera försökspersoner i åldern 2 till 65 år med okomplicerad falciparum malaria (randomiserad 1:1), i Pursat och Preah Vihear kommer vi att behandla dem med antingen DHA-PPQ + MQ eller AS-MQ enbart och i Ratanakiri kommer vi att behandla dem med antingen DHA-PPQ + MQ eller DHA-PPQ enbart i tre dagar, och följa dem i 42 dagar för att bedöma för återväxt parasitemi, en indikator på behandlingsmisslyckande. Det huvudsakliga säkerhetsproblemet med denna studie är att DHA-PPQ + MQ kan orsaka elektrokardiografiska (EKG) förändringar som kan predisponera en patient att utveckla kliniskt signifikanta arytmier. Detta beror på att PPQ är känt för att orsaka förlängning av det EKG-korrigerade QT-intervallet (QTc) och MQ kan ytterligare öka PPQ-nivåerna (och därmed risken för ytterligare QTc-förlängning) genom farmakokinetiska interaktioner som involverar CYP3A4, ett leverenzym som metaboliserar båda läkemedlen. För att övervaka en sådan händelse kommer vi att få EKG-inspelningar före och efter varje läkemedelsdos. Säkerheten och tolerabiliteten av TACT kontra ACT kommer också att bedömas genom periodiska tester av hematopoetisk, lever- och njurfunktion, och frekventa symtomenkäter. Vi kommer också att administrera en enda låg dos primakin, som dödar P. falciparum gametocyter, på dag 2 för att avbryta överföringen av parasiter till myggor och främja eliminering av malaria i Kambodja. Under sjukhusvistelse och uppföljning kommer vi att få en serie forskningsblodprover för att uppskatta förekomsten av genetiska markörer för ART-, PPQ- och MQ-resistens; att utveckla en genotypningsplattform för att snabbt kartlägga kända läkemedelsresistensassocierade mutationer; undersöka den genomiska och transkriptomiska grunden för läkemedelsresistensmekanismer; bekräfta elimineringen av parasiter och gametocyter från blodomloppet med hjälp av känsliga molekylära metoder; mäta ex-vivo-känsligheten hos parasiter för antimalarialäkemedel och kryokonservera parasiter för framtida studier för att klargöra de molekylära mekanismerna för läkemedelsresistens.