Effekt, sikkerhed og tolerabilitet af dihydroartemisinin-piperaquin + mefloquin sammenlignet med dihydroartemisinin-piperaquin eller artesunate-meflokin hos patienter med ukompliceret Falciparum-malaria i Cambodja

Dihydroartemisinin-piperaquin (DHA-PPQ) Cambodjas frontlinje artemisinin (ART) kombinationsterapi (ACT) for Plasmodium falciparum malaria mislykkes med at helbrede næsten halvdelen af ​​patienterne i dets vestlige provinser. Disse behandlingsfejl er forårsaget af parasitstammer, der er resistente over for både ART og PPQ, men alligevel følsomme over for mefloquin (MQ) in vitro og in vivo. Disse resultater og tidligere undersøgelser, der viser, at PPQ behandler MQ-resistente infektioner hos patienter, fik os til at antage, at parasitter ikke har udviklet krydsresistens over for både PPQ og MQ. I betragtning af at DHA-PPQ og AS+MQ begge har svigtet hurtigt over for resistens, når de bruges alene, foreslår vi at behandle patienter med triple ACT (TACT) indeholdende DHA-PPQ + MQ. Vi mener, at denne TACT vil helbrede patienter mere effektivt end begge ACT alene og vil fortsætte med at opnå acceptabelt høje helbredelsesrater og hjælpe med at eliminere malaria i Cambodja, indtil nye lægemidler er udviklet og implementeret. Denne protokol har således til formål at måle effektiviteten, sikkerheden og tolerabiliteten af ​​DHA-PPQ + MQ versus DHA-PPQ eller AS-MQ alene i et multi-site, åbent, randomiseret klinisk forsøg. I hver af de tre cambodjanske provinser (Pursat, Preah Vihear og Ratanakiri), hvor DHA-PPQ svigter, vil vi rekruttere forsøgspersoner i alderen 2 til 65 år med ukompliceret falciparum malaria (randomiseret 1:1), i Pursat og Preah Vihear vil vi behandle dem med enten DHA-PPQ + MQ eller AS-MQ alene, og i Ratanakiri vil vi behandle dem med enten DHA-PPQ + MQ eller DHA-PPQ alene i tre dage og følge dem i 42 dage for at vurdere for recuderende parasitæmi, en indikator for behandlingssvigt. Det største sikkerhedsproblem ved denne undersøgelse er, at DHA-PPQ + MQ kan forårsage elektrokardiografiske (EKG) ændringer, der kan disponere en patient for at udvikle klinisk signifikante arytmier. Dette skyldes, at PPQ er kendt for at forårsage forlængelse af det EKG-korrigerede QT (QTc)-interval, og MQ kan yderligere øge PPQ-niveauerne (og dermed risikoen for yderligere QTc-forlængelse) gennem farmakokinetiske interaktioner, der involverer CYP3A4, et leverenzym, der metaboliserer begge lægemidler. For at overvåge en sådan hændelse vil vi indhente EKG-optagelser før og efter hver lægemiddeldosis. Sikkerheden og tolerabiliteten af ​​TACT versus ACT vil også blive vurderet gennem periodiske test af hæmatopoietisk, lever- og nyrefunktion og hyppige symptomspørgeskemaer. Vi vil også administrere en enkelt lav dosis primaquin, som dræber P. falciparum-gametocytter, på dag 2 for at afbryde overførslen af ​​parasitter til myg og fremme elimineringen af ​​malaria i Cambodja. Under indlæggelse og opfølgning vil vi indhente en række forskningsblodprøver for at estimere forekomsten af ​​genetiske markører for ART-, PPQ- og MQ-resistens; at udvikle en genotypeplatform til hurtig undersøgelse af kendte lægemiddelresistens-associerede mutationer; undersøge det genomiske og transkriptomiske grundlag for lægemiddelresistensmekanismer; bekræfte elimineringen af ​​parasitter og gametocytter fra blodbanen ved hjælp af følsomme molekylære metoder; måle parasitters ex-vivo modtagelighed over for antimalariamedicin og kryobevare parasitter til fremtidige undersøgelser for at belyse de molekylære mekanismer for lægemiddelresistens.