Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Dihydroartemisinin-Piperaquin + Mefloquin im Vergleich zu Dihydroartemisinin-Piperaquin oder Artesunat-Mefloquin bei Patienten mit unkomplizierter Falciparum-Malaria in Kambodscha

Dihydroartemisinin-Piperaquin (DHA-PPQ) Kambodschas Erstlinien-Artemisinin (ART)-Kombinationstherapie (ACT) gegen Plasmodium falciparum-Malaria kann fast die Hälfte der Patienten in den westlichen Provinzen nicht heilen. Diese Behandlungsfehler werden durch Parasitenstämme verursacht, die sowohl gegen ART als auch gegen PPQ resistent sind, jedoch in vitro und in vivo empfindlich auf Mefloquin (MQ) reagieren. Diese Ergebnisse und frühere Studien, die zeigten, dass PPQ MQ-resistente Infektionen bei Patienten behandelt, veranlassten uns zu der Hypothese, dass Parasiten keine Kreuzresistenz sowohl gegen PPQ als auch gegen MQ entwickelt haben. Da sowohl DHA-PPQ als auch AS+MQ bei alleiniger Anwendung schnell keine Resistenz zeigten, schlagen wir vor, Patienten mit dreifacher ACT (TACT) zu behandeln, die DHA-PPQ + MQ enthält. Wir glauben, dass diese TACT Patienten effektiver heilen wird als jede ACT allein und weiterhin akzeptabel hohe Heilungsraten erzielen und dazu beitragen wird, Malaria in Kambodscha zu eliminieren, bis neue Medikamente entwickelt und eingesetzt werden. Dieses Protokoll zielt daher darauf ab, die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von DHA-PPQ + MQ im Vergleich zu DHA-PPQ oder AS-MQ allein in einer offenen, randomisierten klinischen Studie an mehreren Standorten zu messen. In jeder der drei kambodschanischen Provinzen (Pursat, Preah Vihear und Ratanakiri), in denen DHA-PPQ versagt, werden wir Probanden im Alter von 2 bis 65 Jahren mit unkomplizierter Falciparum-Malaria (randomisiert 1:1) rekrutieren. In Pursat und Preah Vihear werden wir behandeln entweder mit DHA-PPQ + MQ oder AS-MQ allein und in Ratanakiri behandeln wir sie entweder mit DHA-PPQ + MQ oder DHA-PPQ allein für drei Tage und folgen ihnen 42 Tage lang, um sie auf wiederkehrende Parasitämie als Indikator für zu untersuchen Behandlungsversagen. Die größte Sicherheitsbedenken dieser Studie ist, dass DHA-PPQ + MQ elektrokardiographische (EKG) Veränderungen verursachen kann, die einen Patienten prädisponieren könnten, klinisch signifikante Arrhythmien zu entwickeln. Dies liegt daran, dass PPQ bekanntermaßen eine Verlängerung des EKG-korrigierten QT (QTc)-Intervalls verursacht und MQ die PPQ-Spiegel (und damit das Risiko einer weiteren QTc-Verlängerung) durch pharmakokinetische Wechselwirkungen mit CYP3A4, einem Leberenzym, das beide Arzneimittel metabolisiert, weiter erhöhen kann. Um ein solches Ereignis zu überwachen, werden wir vor und nach jeder Medikamentendosis EKG-Aufzeichnungen erhalten. Die Sicherheit und Verträglichkeit von TACT im Vergleich zu ACT wird auch durch regelmäßige Tests der hämatopoetischen, hepatischen und Nierenfunktion und häufige Symptomfragebögen bewertet. Wir werden am zweiten Tag auch eine einzelne niedrige Dosis Primaquin verabreichen, die P. falciparum-Gametozyten abtötet, um die Übertragung von Parasiten auf Mücken zu unterbrechen und die Ausrottung von Malaria in Kambodscha zu fördern. Während des Krankenhausaufenthalts und der Nachsorge werden wir eine Reihe von Forschungsblutproben erhalten, um die Prävalenz genetischer Marker für ART-, PPQ- und MQ-Resistenz abzuschätzen; Entwicklung einer Genotypisierungsplattform zur schnellen Untersuchung bekannter Mutationen, die mit Arzneimittelresistenzen in Verbindung stehen; die genomische und transkriptomische Grundlage von Arzneimittelresistenzmechanismen zu untersuchen; die Eliminierung von Parasiten und Gametozyten aus dem Blutkreislauf mit sensitiven molekularen Methoden bestätigen; die Ex-vivo-Empfindlichkeit von Parasiten gegenüber Malariamedikamenten messen und Parasiten für zukünftige Studien kryokonservieren, um die molekularen Mechanismen der Arzneimittelresistenz aufzuklären.