Effekt, sikkerhet og tolerabilitet av dihydroartemisinin-piperakin + meflokin sammenlignet med dihydroartemisinin-piperakin eller artesunate-meflokin hos pasienter med ukomplisert Falciparum-malaria i Kambodsja

Dihydroartemisinin-piperaquin (DHA-PPQ) Kambodsjas frontlinje artemisinin (ART) kombinasjonsterapi (ACT) for Plasmodium falciparum malaria klarer ikke å kurere nesten halvparten av pasientene i de vestlige provinsene. Disse behandlingssviktene er forårsaket av parasittstammer som er resistente mot både ART og PPQ, men likevel følsomme for meflokin (MQ) in vitro og in vivo. Disse funnene, og tidligere studier som viser at PPQ behandler MQ-resistente infeksjoner hos pasienter, førte til at vi antok at parasitter ikke har utviklet kryssresistens mot både PPQ og MQ. Gitt at DHA-PPQ og AS+MQ begge har mislyktes raskt når de brukes alene, foreslår vi å behandle pasienter med trippel ACT (TACT) som inneholder DHA-PPQ + MQ. Vi tror at denne TACT vil kurere pasienter mer effektivt enn begge ACT alene, og vil fortsette å oppnå akseptabelt høye helbredelsesrater og bidra til å eliminere malaria i Kambodsja inntil nye medisiner er utviklet og distribuert. Denne protokollen tar derfor sikte på å måle effektiviteten, sikkerheten og toleransen til DHA-PPQ + MQ versus DHA-PPQ eller AS-MQ alene i en flersteds, åpen, randomisert klinisk studie. I hver av tre kambodsjanske provinser (Pursat, Preah Vihear og Ratanakiri) hvor DHA-PPQ svikter, vil vi rekruttere forsøkspersoner i alderen 2 til 65 år med ukomplisert falciparum malaria (randomisert 1:1), i Pursat og Preah Vihear vil vi behandle dem med enten DHA-PPQ + MQ eller AS-MQ alene, og i Ratanakiri vil vi behandle dem med enten DHA-PPQ + MQ eller DHA-PPQ alene i tre dager, og følge dem i 42 dager for å vurdere for recrudescent parasitemia en indikator på behandlingssvikt. Hovedsikkerhetsproblemet ved denne studien er at DHA-PPQ + MQ kan forårsake elektrokardiografiske (EKG) endringer som kan disponere en pasient for å utvikle klinisk signifikante arytmier. Dette er fordi PPQ er kjent for å forårsake forlengelse av det EKG-korrigerte QT-intervallet (QTc), og MQ kan ytterligere øke PPQ-nivåene (og dermed risikoen for ytterligere QTc-forlengelse) gjennom farmakokinetiske interaksjoner som involverer CYP3A4, et leverenzym som metaboliserer begge legemidlene. For å overvåke en slik hendelse vil vi innhente EKG-opptak før og etter hver legemiddeldose. Sikkerheten og toleransen til TACT versus ACT vil også bli vurdert gjennom periodiske tester av hematopoietisk, lever- og nyrefunksjon, og hyppige symptomspørreskjemaer. Vi vil også administrere en enkelt lav dose primakin, som dreper P. falciparum gametocytter, på dag 2 for å avbryte overføringen av parasitter til mygg og fremme eliminering av malaria i Kambodsja. Under sykehusinnleggelse og oppfølging vil vi innhente en serie forskningsblodprøver for å estimere prevalensen av genetiske markører for ART, PPQ og MQ-resistens; å utvikle en genotypeplattform for rask kartlegging av kjente medikamentresistensassosierte mutasjoner; undersøke det genomiske og transkriptomiske grunnlaget for legemiddelresistensmekanismer; bekrefte eliminering av parasitter og gametocytter fra blodet ved hjelp av sensitive molekylære metoder; måle eks-vivo-følsomheten til parasitter for antimalariamedisiner, og kryobevare parasitter for fremtidige studier for å belyse de molekylære mekanismene for medikamentresistens.