Eficácia, segurança e tolerabilidade de diidroartemisinina-piperaquina + mefloquina em comparação com diidroartemisinina-piperaquina ou artesunato-mefloquina em pacientes com malária falciparum não complicada no Camboja

Dihidroartemisinina-piperaquina (DHA-PPQ) A terapia de combinação (ACT) de artemisinina (ART) de primeira linha do Camboja para malária por Plasmodium falciparum não está conseguindo curar quase metade dos pacientes em suas províncias ocidentais. Essas falhas no tratamento são causadas por cepas de parasitas resistentes tanto à ART quanto ao PPQ, mas sensíveis à mefloquina (MQ) in vitro e in vivo. Essas descobertas e estudos anteriores mostrando que o PPQ trata infecções resistentes ao MQ em pacientes nos levaram a supor que os parasitas não desenvolveram resistência cruzada tanto ao PPQ quanto ao MQ. Dado que DHA-PPQ e AS+MQ falharam rapidamente na resistência quando usados ​​sozinhos, propomos o tratamento de pacientes com ACT triplo (TACT) contendo DHA-PPQ + MQ. Acreditamos que este TACT curará os pacientes com mais eficácia do que o ACT sozinho e continuará a alcançar taxas de cura aceitavelmente altas e ajudará a eliminar a malária no Camboja até que novos medicamentos sejam desenvolvidos e implantados. Este protocolo visa, portanto, medir a eficácia, segurança e tolerabilidade de DHA-PPQ + MQ versus DHA-PPQ ou AS-MQ sozinho em um ensaio clínico randomizado multi-site, aberto. Em cada uma das três províncias do Camboja (Pursat, Preah Vihear e Ratanakiri) onde o DHA-PPQ está falhando, recrutaremos indivíduos de 2 a 65 anos com malária falciparum não complicada (randomizado 1:1). Em Pursat e Preah Vihear, trataremos eles com DHA-PPQ + MQ ou AS-MQ sozinho e em Ratanakiri vamos tratá-los com DHA-PPQ + MQ ou DHA-PPQ sozinho por três dias, e acompanhá-los por 42 dias para avaliar a parasitemia recrudescente um indicador de falha no tratamento. A principal preocupação de segurança deste estudo é que DHA-PPQ + MQ pode causar alterações eletrocardiográficas (ECG) que podem predispor um paciente a desenvolver arritmias clinicamente significativas. Isso ocorre porque PPQ é conhecido por causar prolongamento do intervalo QT corrigido por ECG (QTc), e MQ pode aumentar ainda mais os níveis de PPQ (e, portanto, o risco de prolongamento adicional do QTc) por meio de interações farmacocinéticas envolvendo CYP3A4, uma enzima hepática que metaboliza ambas as drogas. Para monitorar tal evento, obteremos registros de ECG antes e depois de cada dose de medicamento. A segurança e a tolerabilidade de TACT versus ACT também serão avaliadas por meio de testes periódicos de função hematopoiética, hepática e renal e questionários de sintomas frequentes. Também administraremos uma única dose baixa de primaquina, que mata os gametócitos P. falciparum, no dia 2 para interromper a transmissão de parasitas aos mosquitos e promover a eliminação da malária no Camboja. Durante a internação e acompanhamento, obteremos uma série de amostras de sangue para pesquisa para estimar a prevalência de marcadores genéticos para resistência a ART, PPQ e MQ; desenvolver uma plataforma de genotipagem para pesquisar rapidamente mutações conhecidas associadas à resistência a medicamentos; investigar a base genômica e transcriptômica dos mecanismos de resistência a drogas; confirmar a eliminação de parasitas e gametócitos da corrente sanguínea usando métodos moleculares sensíveis; medir a suscetibilidade ex-vivo de parasitas a drogas antimaláricas e criopreservar parasitas para estudos futuros para elucidar os mecanismos moleculares de resistência a drogas.