Эффективность, безопасность и переносимость комбинации дигидроартемизинин-пиперахин + мефлохин по сравнению с дигидроартемизинин-пиперакином или артесунат-мефлохином у пациентов с неосложненной малярией Falciparum в Камбодже

Дигидроартемизинин-пиперахин (DHA-PPQ) Передовая комбинированная терапия артемизинином (АРТ) в Камбодже для лечения малярии, вызванной Plasmodium falciparum, не способна вылечить почти половину пациентов в ее западных провинциях. Эти неудачи лечения вызваны штаммами паразитов, устойчивыми как к АРТ, так и к PPQ, но чувствительными к мефлохину (MQ) in vitro и in vivo. Эти результаты, а также предыдущие исследования, показывающие, что PPQ лечит устойчивые к MQ инфекции у пациентов, привели нас к гипотезе о том, что у паразитов не развилась перекрестная устойчивость как к PPQ, так и к MQ. Учитывая, что DHA-PPQ и AS+MQ быстро теряли устойчивость при использовании по отдельности, мы предлагаем лечить пациентов тройным ACT (TACT), содержащим DHA-PPQ + MQ. Мы считаем, что этот TACT будет более эффективно лечить пациентов, чем один только ACT, и будет продолжать достигать приемлемо высоких показателей излечения и поможет ликвидировать малярию в Камбодже до тех пор, пока не будут разработаны и внедрены новые лекарства. Таким образом, этот протокол направлен на измерение эффективности, безопасности и переносимости DHA-PPQ + MQ по сравнению с DHA-PPQ или AS-MQ в многоцентровом открытом рандомизированном клиническом исследовании. В каждой из трех камбоджийских провинций (Пурсат, Преа Вихеар и Ратанакири), где DHA-PPQ дает сбой, мы будем набирать пациентов в возрасте от 2 до 65 лет с неосложненной малярией falciparum (рандомизированное соотношение 1:1). им либо DHA-PPQ + MQ, либо только AS-MQ, и в Ратанакири мы будем лечить их либо DHA-PPQ + MQ, либо только DHA-PPQ в течение трех дней и наблюдать за ними в течение 42 дней, чтобы оценить рецидив паразитемии как индикатор неэффективность лечения. Основная проблема безопасности этого исследования заключается в том, что DHA-PPQ + MQ могут вызывать изменения на электрокардиограмме (ЭКГ), которые могут предрасполагать пациента к развитию клинически значимых аритмий. Это связано с тем, что известно, что PPQ вызывает удлинение скорректированного на ЭКГ интервала QT (QTc), а MQ может дополнительно повышать уровни PPQ (и, следовательно, риск дальнейшего удлинения интервала QTc) за счет фармакокинетических взаимодействий с участием CYP3A4, фермента печени, который метаболизирует оба препарата. Чтобы отслеживать такое событие, мы будем получать записи ЭКГ до и после каждой дозы препарата. Безопасность и переносимость TACT по сравнению с ACT также будут оцениваться с помощью периодических тестов гемопоэтической, печеночной и почечной функции и частых опросников по симптомам. Мы также введем одну низкую дозу примахина, который убивает гаметоциты P. falciparum, на 2-й день, чтобы прервать передачу паразитов комарам и способствовать элиминации малярии в Камбодже. Во время госпитализации и последующего наблюдения мы получим серию образцов крови для исследования, чтобы оценить распространенность генетических маркеров устойчивости к АРТ, PPQ и MQ; разработать платформу генотипирования для быстрого изучения известных мутаций, связанных с лекарственной устойчивостью; исследовать геномную и транскриптомную основу механизмов лекарственной устойчивости; подтвердить элиминацию паразитов и гаметоцитов из кровотока с помощью чувствительных молекулярных методов; измерять ex-vivo восприимчивость паразитов к противомалярийным препаратам и криоконсервировать паразитов для будущих исследований с целью выяснения молекулярных механизмов лекарственной устойчивости.