Werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van dihydroartemisinine-piperaquine + mefloquine in vergelijking met dihydroartemisinine-piperaquine of artesunaat-mefloquine bij patiënten met ongecompliceerde Falciparum-malaria in Cambodja

Dihydroartemisinine-piperaquine (DHA-PPQ) Cambodja's eerstelijns artemisinine (ART) combinatietherapie (ACT) voor Plasmodium falciparum-malaria geneest bijna de helft van de patiënten in de westelijke provincies niet. Deze mislukte behandelingen worden veroorzaakt door parasietenstammen die resistent zijn tegen zowel ART als PPQ, maar toch gevoelig zijn voor mefloquine (MQ) in vitro en in vivo. Deze bevindingen, en eerdere studies die aantonen dat PPQ MQ-resistente infecties bij patiënten behandelt, brachten ons tot de hypothese dat parasieten geen kruisresistentie hebben ontwikkeld tegen zowel PPQ als MQ. Aangezien DHA-PPQ en AS+MQ beide snel niet resistent zijn geworden wanneer ze alleen worden gebruikt, stellen we voor om patiënten te behandelen met triple ACT (TACT) die DHA-PPQ + MQ bevatten. Wij zijn van mening dat deze TACT patiënten effectiever zal genezen dan ACT alleen, en acceptabel hoge genezingspercentages zal blijven bereiken en zal helpen malaria in Cambodja uit te bannen totdat er nieuwe medicijnen worden ontwikkeld en ingezet. Dit protocol heeft dus tot doel de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van DHA-PPQ + MQ versus DHA-PPQ of AS-MQ alleen te meten in een multi-site, open-label, gerandomiseerde klinische studie. In elk van de drie Cambodjaanse provincies (Pursat, Preah Vihear en Ratanakiri) waar DHA-PPQ faalt, rekruteren we proefpersonen van 2 tot 65 jaar met ongecompliceerde falciparum-malaria (gerandomiseerd 1:1), in Pursat en Preah Vihear behandelen we hen met ofwel DHA-PPQ + MQ of alleen AS-MQ en in Ratanakiri behandelen we ze gedurende drie dagen met ofwel DHA-PPQ + MQ of alleen DHA-PPQ, en volgen ze gedurende 42 dagen om te beoordelen op terugkerende parasitemie, een indicator van falen van de behandeling. De belangrijkste veiligheidskwestie van deze studie is dat DHA-PPQ + MQ elektrocardiografische (ECG) veranderingen kan veroorzaken die een patiënt vatbaar kunnen maken voor het ontwikkelen van klinisch significante aritmieën. Dit komt omdat van PPQ bekend is dat het verlenging van het ECG-gecorrigeerde QT-interval (QTc-interval) veroorzaakt, en MQ de PPQ-waarden verder kan verhogen (en dus het risico op verdere QTc-verlenging) door farmacokinetische interacties met CYP3A4, een leverenzym dat beide geneesmiddelen metaboliseert. Om op een dergelijke gebeurtenis te letten, zullen we voor en na elke medicijndosis ECG-opnamen maken. De veiligheid en verdraagbaarheid van TACT versus ACT zal ook worden beoordeeld door middel van periodieke tests van hematopoëtische, lever- en nierfunctie, en frequente symptoomvragenlijsten. We zullen ook een enkele lage dosis primaquine toedienen, die gametocyten van P. falciparum doodt, op dag 2 om de overdracht van parasieten op muggen te onderbreken en de eliminatie van malaria in Cambodja te bevorderen. Tijdens ziekenhuisopname en follow-up zullen we een reeks onderzoeksbloedmonsters verkrijgen om de prevalentie van genetische markers voor ART-, PPQ- en MQ-resistentie te schatten; een platform voor genotypering ontwikkelen voor het snel onderzoeken van bekende mutaties die verband houden met resistentie tegen geneesmiddelen; de genomische en transcriptomische basis van mechanismen voor resistentie tegen geneesmiddelen onderzoeken; bevestig de eliminatie van parasieten en gametocyten uit de bloedbaan met behulp van gevoelige moleculaire methoden; de ex-vivo gevoeligheid van parasieten voor antimalariamiddelen meten en parasieten invriezen voor toekomstige studies om de moleculaire mechanismen van resistentie tegen geneesmiddelen op te helderen.