Pasiréotide pour le traitement de l'angiodysplasie gastro-intestinale en cas d'échec du traitement endoscopique (ANGIOPAS)

Les angiodysplasies sont des communications anormales entre des capillaires dilatés et des veines. Leur présence dans le tube digestif est probablement due à une obstruction veineuse associée à des contractions des muscles lisses. Ces malformations vasculaires ne sont pas une cause particulièrement significative de saignement chez les patients âgés. Les angiodysplasies sont responsables d'environ 1 % des saignements gastro-intestinaux supérieurs et jusqu'à 6 % des saignements inférieurs. Cependant en cas d'hémorragie gastro-intestinale obscure la présence d'une angiodysplasie a été retrouvée dans 23% des cas grâce à une exploration de l'intestin grêle par endoscopie capsule vidéo entéroscopie ou double ballonnet. Certaines affections favorisent le développement d'angiodysplasies comme l'insuffisance rénale avec une prévalence de 13% en cas d'hémorragie ou de cirrhose. La responsabilité du rétrécissement aortique est débattue et pourrait être une association fortuite. En revanche, les saignements sont plus symptomatiques en cas de troubles hémorragiques, en particulier la maladie de von Willebrand.

Le traitement de première ligne repose sur la destruction des lésions endoscopiques par laser, ou électrocoagulation par coagulation au plasma d'argon. Cependant, ces lésions peuvent être inaccessibles au traitement endoscopique, lorsqu'elles sont trop nombreuses ou s'il s'agit de patients présentant des comorbidités sévères, déconseillant les traitements endoscopiques invasifs. Les transfusions itératives restent le seul traitement possible pour une proportion importante de patients ce qui induit des hospitalisations fréquentes, des complications liées aux transfusions et un coût important.

Des traitements hormonaux ont été tentés sans succès pour prévenir les récidives. Des anti-angiogéniques comme la thalidomide ont été testés dans des essais de phase II chez un faible nombre de patients.

La somatostatine est un peptide cyclique sécrété par les cellules D de la muqueuse gastrique et intestinale, par les cellules des îlots de Langerrhans. Il existe cinq récepteurs connus de la somatostatine qui, lorsqu'ils sont activés par le ligand, provoquent une inhibition de la sécrétion d'acide gastrique, des sécrétions pancréatiques et biliaires. Les analogues de la somatostatine ont différents effets vasculaires documentés comme une régulation négative de l'expression du VEGF ou une diminution du flux splanchnique.

Ainsi, les analogues de la somatostatine peuvent avoir un effet sur la prévention des réhémorragies secondaires à l'angiodysplasie par plusieurs mécanismes : inhibition de l'angiogenèse, réduction du flux sanguin splanchnique, augmentation de la résistance vasculaire et augmentation de l'agrégation plaquettaire.

Plusieurs études de cohorte suggèrent que le traitement par des analogues de la somatostatine, l'octréotide, peut réduire le besoin de transfusion chez les patients présentant des saignements récurrents dus à une angiodysplasie. Une méta-analyse de ces études, qui incluait 62 patients au total, a trouvé un risque relatif de récidive hémorragique de 0,76 (IC à 95 % : 0,64 à 0,85) et une diminution de 2,2 transfusions (95 % : -3,9 à -0,5) entre la période avant le traitement et la période de traitement par l'octréotide.

Il n'existe à ce jour aucune étude randomisée de phase III suggérant l'efficacité des analogues de la somatostatine dans la prévention des récidives hémorragiques dues à l'angiodysplasie.

Le pasiréotide est un nouvel analogue de la somatostatine qui a une plus grande affinité de l'octréotide pour aimer les récepteurs 1, 3 et 5. Une étude préliminaire a montré que le pasiréotide pouvait être efficace dans le traitement symptomatique des tumeurs endocrines au-delà de la thérapie à l'octréotide. Cette efficacité supérieure du pasiréotide par rapport à l'octréotide justifie l'évaluation du pasiréotide dans la prévention des récidives hémorragiques dues à l'angiodysplasie. Les effets secondaires décrits avec le pasiréotide LP sont la possibilité d'une hyperglycémie post prandiale transitoire dose-dépendante. Des épisodes de troubles intestinaux ont été rapportés (diarrhée, nausées, vomissements), mais ne nécessitent le plus souvent aucun traitement médicamenteux et disparaissent spontanément au cours du traitement.

L'ensemble de ces données invite à une étude randomisée contre placebo pour établir l'efficacité du traitement par pasiréotide LP dans la prévention des récidives hémorragiques dues à l'angiodysplasie. Une étude de faisabilité de phase II randomisée sera menée pour vérifier l'hypothèse des investigateurs et suivie si nécessaire d'une étude de phase III.

Les analogues de la somatostatine ont une action vasculaire qui a été démontrée dans d'autres pathologies (hémorragie gastro-intestinale chez les patients souffrant d'hypertension portale). Des études de cohorte suggèrent une efficacité dans la réduction des besoins transfusionnels chez les patients atteints d'angiodysplasie gastro-intestinale. En cas d'échec du traitement endoscopique, il n'existe pas actuellement de traitement autorisé pour la prévention des récidives hémorragiques chez ces patients.

L'objectif des investigateurs est d'évaluer la réduction du nombre de globules rouges transfusés en M6 chez des patients traités par pasiréotide LP ou placebo.