Pasyreotyd w leczeniu angiodysplazji przewodu pokarmowego w przypadku niepowodzenia leczenia endoskopowego (ANGIOPAS)

Angiodysplazja to nieprawidłowa komunikacja między rozszerzonymi naczyniami włosowatymi a żyłami. Ich obecność w przewodzie pokarmowym jest prawdopodobnie spowodowana niedrożnością żylną związaną ze skurczami mięśni gładkich. Te malformacje naczyniowe nie są szczególnie istotną przyczyną krwawień u pacjentów w podeszłym wieku. Angiodysplazja odpowiada za około 1% krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego i do 6% krwawień z dolnego odcinka przewodu pokarmowego. Jednak w przypadku krwawienia z przewodu pokarmowego niejasna obecność angiodysplazji została stwierdzona w 23% przypadków poprzez eksplorację jelita cienkiego endoskopową wideoenteroskopią kapsułkową lub podwójnym balonem. Niektóre stany sprzyjają rozwojowi angiodysplazji, takie jak niewydolność nerek z częstością 13% w przypadku krwawienia lub marskości wątroby. Odpowiedzialność za zwężenie zastawki aortalnej jest przedmiotem dyskusji i może być przypadkowym skojarzeniem. Z drugiej strony bardziej objawowe są krwawienia w przypadku zaburzeń krzepnięcia krwi, w szczególności choroby von Willebranda.

Leczenie pierwszego rzutu polega na zniszczeniu zmian endoskopowych za pomocą lasera lub elektrokoagulacji plazmą argonową. Jednak zmiany te mogą być niedostępne dla leczenia endoskopowego, gdy jest ich zbyt dużo lub u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi, co przemawia przeciwko inwazyjnemu leczeniu endoskopowemu. Powtarzalne transfuzje pozostają jedyną możliwą metodą leczenia znacznej części pacjentów, co wiąże się z częstymi hospitalizacjami, powikłaniami związanymi z transfuzjami oraz znacznymi kosztami.

Próbowano bez powodzenia leczenia hormonalnego, aby zapobiec ponownemu krwawieniu. Antyangiogenne, takie jak talidomid, zostały przetestowane w badaniach fazy II na niewielkiej liczbie pacjentów.

Somatostatyna jest cyklicznym peptydem wydzielanym przez komórki D błony śluzowej żołądka i jelit, przez komórki wysepek Langerhansa. Znanych jest pięć receptorów somatostatynowych, których aktywacja przez ligand powoduje zahamowanie wydzielania kwasu żołądkowego, trzustkowego i żółciowego. Analogi somatostatyny mają różne efekty naczyniowe, udokumentowane jako obniżenie ekspresji VEGF lub zmniejszenie przepływu trzewnego.

Tak więc analogi somatostatyny mogą wpływać na zapobieganie nawrotom krwawień wtórnych do angiodysplazji poprzez kilka mechanizmów: hamowanie angiogenezy, zmniejszenie przepływu krwi trzewnej, zwiększenie oporu naczyniowego i zwiększenie agregacji płytek krwi.

Kilka badań kohortowych sugeruje, że leczenie analogami somatostatyny, oktreotydem, może zmniejszyć potrzebę transfuzji u pacjentów z nawracającymi krwawieniami z powodu angiodysplazji. Metaanaliza tych badań, która obejmowała ogółem 62 pacjentów, wykazała względne ryzyko ponownego krwawienia o 0,76 (95% CI: 0,64 do 0,85) i zmniejszenie o 2,2 transfuzji (95%: -3,9 do -0,5) pomiędzy okresem przed leczeniem i okresem leczenia oktreotydem.

Do tej pory nie ma randomizowanych badań III fazy, które sugerowałyby skuteczność analogów somatostatyny w zapobieganiu nawrotom krwawień w przebiegu angiodysplazji.

Pasyreotyd jest nowym analogiem somatostatyny, który ma większe powinowactwo oktreotydu do receptorów podobnych do receptorów 1, 3 i 5. Wstępne badanie wykazało, że pasyreotyd może być skuteczny w objawowym leczeniu guzów endokrynologicznych poza terapią oktreotydem. Ta lepsza skuteczność pazyreotydu w porównaniu z oktreotydem uzasadnia ocenę pazyreotydu w zapobieganiu ponownemu krwawieniu z powodu angiodysplazji. Działania niepożądane opisane w przypadku pasyreotydu LP to możliwość przejściowej hiperglikemii poposiłkowej zależnej od dawki. Zgłaszano epizody zaburzeń jelitowych (biegunka, nudności, wymioty), które zazwyczaj nie wymagają leczenia farmakologicznego i ustępują samoistnie w trakcie leczenia.

Wszystkie te dane sugerują przeprowadzenie randomizowanego badania z placebo w celu ustalenia skuteczności leczenia pasyreotydem LP w zapobieganiu nawrotom krwawienia z powodu angiodysplazji. Przeprowadzone zostanie randomizowane studium wykonalności fazy II w celu zweryfikowania hipotez badaczy, a następnie, jeśli to konieczne, zostanie przeprowadzone badanie fazy III.

Analogi somatostatyny mają działanie naczyniowe, które wykazano w innych patologiach (krwawienia z przewodu pokarmowego u pacjentów z nadciśnieniem wrotnym). Badania kohortowe sugerują skuteczność w zmniejszaniu zapotrzebowania na transfuzje u pacjentów z angiodysplazją przewodu pokarmowego. W przypadku niepowodzenia leczenia endoskopowego nie ma obecnie zarejestrowanego leczenia zapobiegającego nawrotom krwawienia u tych pacjentów.

Celem badaczy jest ocena zmniejszenia liczby krwinek czerwonych przetoczonych do M6 u pacjentów leczonych pasyreotydem LP lub placebo.