Пасиреотид для лечения желудочно-кишечной ангиодисплазии при неудаче эндоскопического лечения (ANGIOPAS)

Ангиодисплазии представляют собой аномальные связи между расширенными капиллярами и венами. Их присутствие в пищеварительном тракте, вероятно, связано с венозной обструкцией, связанной с сокращениями гладкой мускулатуры. Эти сосудистые мальформации не являются особенно значимой причиной кровотечений у пожилых пациентов. На ангиодисплазии приходится около 1% кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта и до 6% кровотечений из нижних отделов. Однако при скрытом желудочно-кишечном кровотечении наличие ангиодисплазии было установлено в 23% случаев при исследовании тонкой кишки эндоскопической видеокапсульной энтероскопией или двойным баллоном. Некоторые состояния способствуют развитию ангиодисплазии, такие как почечная недостаточность с распространенностью 13% в случае кровотечения или цирроза печени. Ответственность за аортальный стеноз обсуждается и может быть случайной ассоциацией. С другой стороны, более симптоматичны кровотечения при нарушениях свертываемости крови, в частности при болезни фон Виллебранда.

Лечение первой линии основано на эндоскопическом разрушении очагов поражения лазером, аргоноплазменной коагуляцией или электрокоагуляцией. Однако эти поражения могут быть недоступны для эндоскопического лечения, когда они слишком многочисленны или у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, что указывает на противодействие инвазивным эндоскопическим методам лечения. Повторяющиеся переливания крови остаются единственным возможным методом лечения значительной части пациентов, что приводит к частым госпитализациям, осложнениям, связанным с переливаниями, и значительным затратам.

Гормональные методы лечения безуспешно пытались предотвратить повторное кровотечение. Антиангиогенный талидомид был протестирован в исследованиях фазы II на небольшом количестве пациентов.

Соматостатин представляет собой циклический пептид, секретируемый D-клетками слизистой оболочки желудка и кишечника, клетками островков Лангерранса. Известно пять рецепторов соматостатина, которые при активации лигандом вызывали ингибирование секреции желудочного сока, секреции поджелудочной железы и желчи. Аналоги соматостатина обладают различными сосудистыми эффектами, задокументированными как снижение экспрессии VEGF или уменьшение кровотока во внутренних органах.

Таким образом, аналоги соматостатина могут оказывать влияние на предотвращение повторных кровотечений, вторичных по отношению к ангиодисплазии, посредством нескольких механизмов: ингибирование ангиогенеза, снижение чревного кровотока, повышение сосудистого сопротивления и усиление агрегации тромбоцитов.

Несколько когортных исследований показывают, что лечение аналогами соматостатина, октреотидом, может уменьшить потребность в переливании крови у пациентов с рецидивирующим кровотечением из-за ангиодисплазии. Метаанализ этих исследований, включавший в общей сложности 62 пациента, выявил относительный риск повторного кровотечения 0,76 (95% ДИ: 0,64–0,85) и снижение на 2,2 переливания (95%: от -3,9 до -0,5) между периодами до лечения и в период лечения октреотидом.

На сегодняшний день нет рандомизированных исследований III фазы, чтобы предположить эффективность аналогов соматостатина в предотвращении повторного кровотечения из-за ангиодисплазии.

Пасиреотид является новым аналогом соматостатина, который имеет более высокое сродство октреотида к подобным рецепторам 1, 3 и 5. Предварительное исследование показало, что пасиреотид может быть эффективен при симптоматическом лечении эндокринных опухолей помимо терапии октреотидом. Эта более высокая эффективность пасиреотида по сравнению с октреотидом оправдывает оценку пасиреотида в профилактике повторного кровотечения из-за ангиодисплазии. Побочные эффекты, описанные при применении пасиреотида LP, заключаются в возможности постпрандиальной транзиторной гипергликемии, зависящей от дозы. Сообщалось об эпизодах кишечных расстройств (диарея, тошнота, рвота), которые обычно не требовали медикаментозного лечения и спонтанно исчезали во время лечения.

Все эти данные предполагают проведение рандомизированного исследования по сравнению с плацебо для установления эффективности лечения пасиреотидом LP в профилактике повторного кровотечения из-за ангиодисплазии. Для проверки гипотезы исследователей будет проведено рандомизированное технико-экономическое обоснование фазы II, за которым, при необходимости, последует исследование фазы III.

Аналоги соматостатина обладают сосудистым действием, показанным при других патологиях (желудочно-кишечные кровотечения у больных с портальной гипертензией). Когортные исследования предполагают эффективность в снижении потребности в переливании крови у пациентов с желудочно-кишечной ангиодисплазией. В случае неэффективности эндоскопического лечения в настоящее время не существует лицензированного лечения для предотвращения повторного кровотечения у этих пациентов.

Целью исследователей является оценка уменьшения числа эритроцитов, перелитых M6, у пациентов, получавших пасиреотид LP или плацебо.