Pasireotide per il trattamento dell'angiodisplasia gastrointestinale nel fallimento del trattamento endoscopico (ANGIOPAS)

Le angiodisplasie sono comunicazioni anomale tra capillari dilatati e vene. La loro presenza nel tubo digerente è probabilmente dovuta all'ostruzione venosa associata a contrazioni della muscolatura liscia. Queste malformazioni vascolari non sono una causa particolarmente significativa di sanguinamento nei pazienti anziani. Le angiodisplasie sono responsabili di circa l'1% dei sanguinamenti gastrointestinali superiori e fino al 6% dei sanguinamenti inferiori. Tuttavia in caso di emorragia gastrointestinale oscura la presenza di angiodisplasia è stata riscontrata nel 23% dei casi attraverso un'esplorazione dell'intestino tenue mediante videocapsula endoscopica enteroscopia o doppio palloncino. Alcune condizioni favoriscono lo sviluppo di angiodisplasie come l'insufficienza renale con una prevalenza del 13% in caso di sanguinamento o cirrosi. La responsabilità della stenosi aortica è dibattuta e potrebbe essere un'associazione casuale. Sono invece più sintomatiche le emorragie in caso di disturbi emorragici, in particolare la malattia di von Willebrand.

Il trattamento di prima linea si basa sulla distruzione delle lesioni endoscopiche mediante laser o elettrocoagulazione con coagulazione al plasma di argon. Tuttavia, queste lesioni possono essere inaccessibili al trattamento endoscopico, quando sono troppo numerose o se i pazienti presentano gravi comorbilità, indicando contro i trattamenti endoscopici invasivi. Le trasfusioni iterative rimangono l'unico trattamento possibile per una percentuale significativa di pazienti che induce frequenti ricoveri, complicanze legate alle trasfusioni e un costo significativo.

I trattamenti ormonali sono stati tentati senza successo per prevenire il risanguinamento. Gli anti-angiogenici come talidomide sono stati testati in studi di fase II su un basso numero di pazienti.

La somatostatina è un peptide ciclico secreto dalle cellule D della mucosa gastrica e intestinale, dalle cellule delle isole di Langerrhans. Sono noti cinque recettori della somatostatina che, quando attivati ​​dal ligando, provocano un'inibizione della secrezione acida gastrica, pancreatica e biliare. Gli analoghi della somatostatina hanno diversi effetti vascolari documentati come downregulation dell'espressione di VEGF o diminuzione del flusso splancnico.

Pertanto, gli analoghi della somatostatina possono avere un effetto sulla prevenzione del risanguinamento secondario all'angiodisplasia mediante diversi meccanismi: inibizione dell'angiogenesi, riduzione del flusso sanguigno splancnico, aumento della resistenza vascolare e aumento dell'aggregazione piastrinica.

Diversi studi di coorte suggeriscono che il trattamento con analoghi della somatostatina, octreotide, può ridurre la necessità di trasfusioni nei pazienti con sanguinamento ricorrente dovuto ad angiodisplasia. Una meta-analisi di questi studi, che ha incluso 62 pazienti in totale, ha riscontrato un rischio relativo di risanguinamento di 0,76 (IC 95%: da 0,64 a 0,85) e una diminuzione di 2,2 trasfusioni (95%: da -3,9 a -0,5) tra il periodo prima del trattamento e il periodo di trattamento con octreotide.

Ad oggi, non esistono studi randomizzati di fase III che suggeriscano l'efficacia degli analoghi della somatostatina nella prevenzione del risanguinamento dovuto ad angiodisplasia.

Il pasireotide è un nuovo analogo della somatostatina che ha una maggiore affinità dell'octreotide per i recettori simili 1, 3 e 5. Uno studio preliminare ha dimostrato che il pasireotide potrebbe essere efficace nel trattamento sintomatico dei tumori endocrini oltre alla terapia con octreotide. Questa efficacia superiore del pasireotide rispetto all'octreotide giustifica la valutazione del pasireotide nella prevenzione del risanguinamento dovuto ad angiodisplasia. Gli effetti collaterali descritti con il pasireotide LP sono la possibilità di iperglicemia postprandiale transitoria dose-dipendente. Sono stati segnalati episodi di disturbi intestinali (diarrea, nausea, vomito), ma di solito non richiedono alcun trattamento farmacologico e scompaiono spontaneamente durante il trattamento.

Tutti questi dati suggeriscono uno studio randomizzato contro placebo per stabilire l'efficacia del trattamento con pasireotide LP nella prevenzione del risanguinamento dovuto ad angiodisplasia. Verrà condotto uno studio di fattibilità randomizzato di fase II per verificare l'ipotesi dei ricercatori e seguito, se necessario, da uno studio di fase III.

Gli analoghi della somatostatina hanno un'azione vascolare che è stata dimostrata in altre patologie (sanguinamento gastrointestinale in pazienti con ipertensione portale). Studi di coorte suggeriscono l'efficacia nella riduzione del fabbisogno trasfusionale nei pazienti con angiodisplasia gastrointestinale. In caso di fallimento del trattamento endoscopico non esiste attualmente un trattamento autorizzato per la prevenzione del risanguinamento in questi pazienti.

L'obiettivo dei ricercatori è valutare la riduzione del numero di globuli rossi trasfusi in M6 nei pazienti trattati con pasireotide LP o placebo.