Pasireotid til behandling af gastrointestinal angiodysplasi ved endoskopisk behandlingssvigt (ANGIOPAS)

Angiodysplasierne er unormale kommunikationer mellem udvidede kapillærer og vener. Deres tilstedeværelse i fordøjelseskanalen skyldes sandsynligvis venøs obstruktion forbundet med sammentrækninger af glatte muskler. Disse vaskulære misdannelser er ikke en særlig signifikant årsag til blødning hos ældre patienter. Angiodysplasierne er ansvarlige for omkring 1 % af blødningen fra den øvre gastrointestinale og op til 6 % af den nedre blødning. Men i tilfælde af gastrointestinal blødning slører tilstedeværelsen af ​​angiodysplasi i 23% af tilfældene gennem en udforskning af tyndtarmen endoskopisk videokapsel enteroskopi eller dobbelt ballon. Nogle tilstande fremmer udviklingen af ​​angiodysplasier såsom nyresvigt med en prævalens på 13 % i tilfælde af blødning eller skrumpelever. Ansvaret for aortastenose er omdiskuteret og kunne være en tilfældig sammenhæng. På den anden side er mere symptomatisk blødning i tilfælde af blødningsforstyrrelser, især von Willebrands sygdom.

Den første linje behandling er baseret på ødelæggelse af endoskopiske læsioner med laser eller argon plasma koagulation elektrokoagulation. Disse læsioner kan dog være utilgængelige for endoskopisk behandling, når de er for mange, eller hvis patienter med alvorlige komorbiditeter, hvilket indikerer mod invasive endoskopiske behandlinger. Iterative transfusioner forbliver den eneste mulige behandling for en betydelig del af patienterne, hvilket inducerer hyppige hospitalsindlæggelser, komplikationer relateret til transfusioner og en betydelig omkostning.

Hormonelle behandlinger er blevet forsøgt uden held for at forhindre genblødning. Anti-angiogene som thalidomid er blevet testet i fase II-forsøg hos et lavt antal patienter.

Somatostatin er et cyklisk peptid, der udskilles af D-celler i mave- og tarmslimhinden, af cellerne på de Langerrhanske øer. Der er fem kendte somatostatin-receptorer, som, når de blev aktiveret af liganden, forårsagede en hæmning af mavesyresekretion, bugspytkirtel- og galdesekret. Somatostatinanalogerne har forskellige vaskulære virkninger dokumenteret som nedregulering af VEGF-ekspression eller formindskelse af det splanchniske flow.

Somatostatinanalogerne kan således have en effekt på forebyggelsen af ​​genblødning sekundært til angiodysplasi ved hjælp af flere mekanismer: hæmning af angiogenese, reduktion af splanchnisk blodgennemstrømning, øget vaskulær modstand og øget blodpladeaggregation.

Adskillige kohorteundersøgelser tyder på, at behandling med somatostatinanaloger, octreotid, kan reducere behovet for transfusion hos patienter med tilbagevendende blødninger på grund af angiodysplasi. En meta-analyse af disse undersøgelser, som omfattede 62 patienter i alt, fandt en relativ risiko for genblødning på 0,76 (95 % CI: 0,64 til 0,85) og et fald på 2,2 transfusioner (95 %: -3,9 til -0,5) mellem perioden før behandlingen og behandlingsperioden med octreotid.

Til dato er der ingen randomiseret fase III-undersøgelse, der tyder på effektiviteten af ​​somatostatinanaloger til forebyggelse af genblødning på grund af angiodysplasi.

Pasireotid er en ny analog af somatostatin, som har en højere affinitet af Octreotid til lignende receptorer 1, 3 og 5. En foreløbig undersøgelse viste, at pasireotid kunne være effektivt til symptomatisk behandling af endokrine tumorer ud over octreotidbehandlingen. Denne overlegne effekt af pasireotid sammenlignet med octreotid retfærdiggør evalueringen af ​​pasireotid til forebyggelse af genblødning på grund af angiodysplasi. Bivirkninger beskrevet med LP pasireotid er muligheden for postprandial hyperglykæmi forbigående dosisafhængig. Episoder af tarmsygdomme er blevet rapporteret (diarré, kvalme, opkastning), men kræver normalt ingen medicinsk behandling og forsvinder spontant under behandlingen.

Alle disse data tyder på et randomiseret studie mod placebo for at fastslå effektiviteten af ​​behandling med pasireotid LP til forebyggelse af genblødning på grund af angiodysplasi. Et randomiseret fase II-gennemførlighedsstudie vil blive udført for at verificere efterforskernes hypotese og om nødvendigt efterfulgt af et fase III-studie.

Somatostatinanaloger har vaskulær virkning, der er vist i andre patologier (gastrointestinal blødning hos patienter med portal hypertension). Kohorteundersøgelser tyder på effektivitet i reduktion af transfusionsbehov hos patienter med gastrointestinal angiodysplasi. I tilfælde af svigt af endoskopisk behandling er der ingen aktuelt godkendt behandling til forebyggelse af genblødning hos disse patienter.

Efterforskernes mål er at evaluere reduktionen i antallet af røde blodlegemer, der transfunderes til M6 hos patienter behandlet med pasireotid LP eller placebo.