Pasireotid for behandling av gastrointestinal angiodysplasi ved endoskopisk behandlingssvikt (ANGIOPAS)

Angiodysplasiene er unormale kommunikasjoner mellom utvidede kapillærer og vener. Deres tilstedeværelse i fordøyelseskanalen skyldes sannsynligvis venøs obstruksjon forbundet med sammentrekninger av glatt muskel. Disse vaskulære misdannelsene er ikke en særlig signifikant årsak til blødning hos eldre pasienter. Angiodysplasiene er ansvarlige for omtrent 1 % av blødningene fra øvre gastrointestinal og opptil 6 % av den nedre blødningen. Men i tilfelle gastrointestinal blødning skjuler tilstedeværelsen av angiodysplasi i 23 % av tilfellene gjennom en utforskning av tynntarmen endoskopisk videokapsel enteroskopi eller dobbel ballong. Noen tilstander fremmer utviklingen av angiodysplasier som nyresvikt med en prevalens på 13 % ved blødning eller skrumplever. Ansvaret for aortastenose er omdiskutert og kan være en tilfeldig assosiasjon. På den annen side er mer symptomatisk blødning i tilfelle blødningsforstyrrelser, spesielt von Willebrands sykdom.

Førstelinjebehandlingen er basert på ødeleggelse av endoskopiske lesjoner ved hjelp av laser, eller argon plasma koagulering elektrokoagulasjon. Imidlertid kan disse lesjonene være utilgjengelige for endoskopisk behandling, når de er for mange eller hvis pasienter med alvorlige komorbiditeter, noe som indikerer mot invasive endoskopiske behandlinger. Iterative transfusjoner forblir den eneste mulige behandlingen for en betydelig andel av pasientene som induserer hyppige sykehusinnleggelser, komplikasjoner relatert til transfusjoner og en betydelig kostnad.

Hormonelle behandlinger har vært forsøkt uten hell for å forhindre reblødning. Anti-angiogene som thalidomid har blitt testet i fase II-studier hos et lite antall pasienter.

Somatostatin er et syklisk peptid som skilles ut av D-celler i mage- og tarmslimhinnen, av cellene på holmene i Langerrhans. Det er fem kjente somatostatinreseptorer som når de ble aktivert av liganden forårsaket en hemming av magesyresekresjon, bukspyttkjertel og gallesekresjoner. Somatostatinanalogene har forskjellige vaskulære effekter dokumentert som nedregulering av VEGF-ekspresjon eller reduksjon av splanchnic flow.

Somatostatinanalogene kan således ha en effekt på forebygging av ny blødning sekundært til angiodysplasi ved flere mekanismer: hemming av angiogenese, reduksjon av splanchnisk blodstrøm, økt vaskulær motstand og økt blodplateaggregering.

Flere kohortstudier tyder på at behandling med somatostatinanaloger, oktreotid kan redusere behovet for transfusjon hos pasienter med tilbakevendende blødninger på grunn av angiodysplasi. En metaanalyse av disse studiene, som inkluderte totalt 62 pasienter, fant en relativ risiko for reblødning på 0,76 (95 % KI: 0,64 til 0,85) og en reduksjon på 2,2 transfusjoner (95 %: -3,9 til -0,5) mellom perioden før behandlingen og behandlingsperioden med oktreotid.

Til dags dato er det ingen randomisert fase III-studie som antyder effekten av somatostatinanaloger i forebygging av reblødning på grunn av angiodysplasi.

Pasireotid er en ny analog av somatostatin som har en høyere affinitet av oktreotid til like reseptorer 1, 3 og 5. En foreløpig studie viste at pasireotid kan være effektivt i symptomatisk behandling av endokrine svulster utover oktreotidbehandlingen. Denne overlegne effekten av pasireotid sammenlignet med oktreotid rettferdiggjør evalueringen av pasireotid i forebygging av reblødning på grunn av angiodysplasi. Bivirkninger beskrevet med LP pasireotid er muligheten for postprandial hyperglykemi forbigående doseavhengig. Episoder med tarmsykdommer er rapportert (diaré, kvalme, oppkast), men krever vanligvis ingen medisinsk behandling og forsvinner spontant under behandlingen.

Alle disse dataene tyder på en randomisert studie mot placebo for å fastslå effekten av behandling med pasireotid LP i forebygging av reblødning på grunn av angiodysplasi. En randomisert fase II mulighetsstudie vil bli utført for å verifisere etterforskerens hypotese og etterfulgt om nødvendig av en fase III studie.

Somatostatinanaloger har vaskulær virkning som er vist i andre patologier (gastrointestinal blødning hos pasienter med portal hypertensjon). Kohortstudier antyder effekt i reduksjon av transfusjonsbehov hos pasienter med gastrointestinal angiodysplasi. Ved svikt i endoskopisk behandling er det ingen lisensiert behandling for forebygging av reblødning hos disse pasientene.

Etterforskernes mål er å evaluere reduksjonen i antall røde blodlegemer som overføres til M6 hos pasienter behandlet med pasireotid LP eller placebo.