Pasireotide voor de behandeling van gastro-intestinale angiodysplasie bij endoscopisch falen van de behandeling (ANGIOPAS)

De angiodysplasieën zijn abnormale verbindingen tussen verwijde haarvaten en aders. Hun aanwezigheid in het spijsverteringskanaal is waarschijnlijk te wijten aan veneuze obstructie geassocieerd met contracties van gladde spieren. Deze vasculaire misvormingen zijn geen bijzonder belangrijke oorzaak van bloedingen bij oudere patiënten. De angiodysplasieën zijn verantwoordelijk voor ongeveer 1% van de bovenste gastro-intestinale bloedingen en tot 6% van de onderste bloedingen. In het geval van gastro-intestinale bloedingen werd de aanwezigheid van angiodysplasie echter in 23% van de gevallen gevonden door een verkenning van de dunne darm endoscopische videocapsule-enteroscopie of dubbele ballon. Sommige aandoeningen bevorderen de ontwikkeling van angiodysplasieën, zoals nierfalen met een prevalentie van 13% in geval van bloeding of cirrose. De verantwoordelijkheid van aortastenose wordt besproken en zou een toevallig verband kunnen zijn. Aan de andere kant zijn er meer symptomatische bloedingen in het geval van bloedingsstoornissen, in het bijzonder de ziekte van von Willebrand.

De eerstelijnsbehandeling is gebaseerd op de vernietiging van endoscopische laesies door middel van laser- of argonplasmacoagulatie, elektrocoagulatie. Deze laesies kunnen echter ontoegankelijk zijn voor endoscopische behandeling, wanneer ze te talrijk zijn of bij patiënten met ernstige comorbiditeiten, wat wijst op invasieve endoscopische behandelingen. Iteratieve transfusies blijven de enige mogelijke behandeling voor een aanzienlijk deel van de patiënten, wat leidt tot frequente ziekenhuisopnames, complicaties in verband met transfusies en aanzienlijke kosten.

Hormonale behandelingen zijn zonder succes geprobeerd om nieuwe bloedingen te voorkomen. Anti-angiogeen zoals thalidomide is getest in fase II-onderzoeken bij een klein aantal patiënten.

Somatostatine is een cyclisch peptide dat wordt uitgescheiden door D-cellen in het maag- en darmslijmvlies, door de cellen van de eilandjes van Langerrhans. Er zijn vijf bekende somatostatinereceptoren die, wanneer geactiveerd door de ligand, een remming van de maagzuursecretie, pancreas- en galsecreties veroorzaakten. De somatostatine-analogen hebben verschillende vasculaire effecten, gedocumenteerd als downregulatie van VEGF-expressie of afname van de splanchnische stroom.

Aldus kunnen de somatostatine-analogen een effect hebben op de preventie van nieuwe bloedingen secundair aan angiodysplasie door verschillende mechanismen: remming van angiogenese, vermindering van splanchnische bloedstroom, verhoogde vasculaire weerstand en verhoogde bloedplaatjesaggregatie.

Verschillende cohortstudies suggereren dat behandeling met somatostatine-analogen, octreotide, de behoefte aan transfusie kan verminderen bij patiënten met terugkerende bloedingen als gevolg van angiodysplasie. Een meta-analyse van deze onderzoeken, waaraan in totaal 62 patiënten deelnamen, vond een relatief risico op nieuwe bloedingen van 0,76 (95% BI: 0,64 tot 0,85) en een afname van 2,2 transfusies (95%: -3,9 tot -0,5) tussen de periode vóór de behandeling en de behandelingsperiode met octreotide.

Tot op heden zijn er geen gerandomiseerde fase III-studies die de werkzaamheid van somatostatine-analogen suggereren bij het voorkomen van nieuwe bloedingen als gevolg van angiodysplasie.

Pasireotide is een nieuwe analoog van somatostatine die een hogere affiniteit heeft van Octreotide voor de receptoren 1, 3 en 5. Een voorlopige studie toonde aan dat pasireotide effectief zou kunnen zijn bij de symptomatische behandeling van endocriene tumoren naast de octreotide-therapie. Deze superieure werkzaamheid van pasireotide in vergelijking met Octreotide rechtvaardigt de evaluatie van pasireotide bij de preventie van nieuwe bloedingen als gevolg van angiodysplasie. Bijwerkingen beschreven met de LP pasireotide zijn de mogelijkheid van postprandiale hyperglykemie voorbijgaande dosisafhankelijk. Afleveringen van darmstoornissen zijn gemeld (diarree, misselijkheid, braken), maar vereisen gewoonlijk geen medicamenteuze behandeling en verdwijnen spontaan tijdens de behandeling.

Al deze gegevens suggereren een gerandomiseerde studie tegen placebo om de werkzaamheid vast te stellen van behandeling met pasireotide LP bij het voorkomen van nieuwe bloedingen als gevolg van angiodysplasie. Er zal een gerandomiseerde fase II-haalbaarheidsstudie worden uitgevoerd om de hypothese van de onderzoekers te verifiëren, zo nodig gevolgd door een fase III-studie.

Somatostatine-analogen hebben een vasculaire werking die is aangetoond bij andere pathologieën (gastro-intestinale bloedingen bij patiënten met portale hypertensie). Cohortstudies suggereren werkzaamheid bij het verminderen van de transfusiebehoefte bij patiënten met gastro-intestinale angiodysplasie. In het geval dat de endoscopische behandeling faalt, is er momenteel geen goedgekeurde behandeling voor de preventie van nieuwe bloedingen bij deze patiënten.

Het doel van de onderzoekers is het evalueren van de vermindering van het aantal rode bloedcellen dat is getransfundeerd naar M6 bij patiënten die worden behandeld met pasireotide LP of placebo.