Pasireotid zur Behandlung von gastrointestinaler Angiodysplasie bei endoskopischem Behandlungsversagen (ANGIOPAS)

Die Angiodysplasien sind abnorme Verbindungen zwischen erweiterten Kapillaren und Venen. Ihre Anwesenheit im Verdauungstrakt ist wahrscheinlich auf eine venöse Obstruktion zurückzuführen, die mit Kontraktionen der glatten Muskulatur verbunden ist. Diese vaskulären Fehlbildungen sind keine besonders signifikante Ursache für Blutungen bei älteren Patienten. Die Angiodysplasien sind für etwa 1 % der oberen gastrointestinalen Blutungen und bis zu 6 % der unteren Blutungen verantwortlich. Im Falle von gastrointestinalen Blutungen wurde jedoch in 23% der Fälle durch eine Untersuchung des Dünndarms eine endoskopische Videokapsel-Enteroskopie oder ein Doppelballon das Vorhandensein einer Angiodysplasie festgestellt. Einige Erkrankungen begünstigen die Entstehung von Angiodysplasien wie Nierenversagen mit einer Prävalenz von 13 % bei Blutungen oder Zirrhose. Die Verantwortung der Aortenstenose wird diskutiert und könnte eine zufällige Assoziation sein. Symptomatischer sind Blutungen hingegen bei Blutgerinnungsstörungen, insbesondere von-Willebrand-Krankheit.

Die First-Line-Behandlung basiert auf der Zerstörung endoskopischer Läsionen durch Laser oder Argon-Plasma-Koagulation Elektrokoagulation. Diese Läsionen können jedoch für eine endoskopische Behandlung unzugänglich sein, wenn sie zu zahlreich sind oder wenn Patienten mit schweren Komorbiditäten gegen invasive endoskopische Behandlungen sprechen. Iterative Transfusionen bleiben für einen erheblichen Teil der Patienten die einzig mögliche Behandlung, was zu häufigen Krankenhauseinweisungen, Komplikationen im Zusammenhang mit Transfusionen und erheblichen Kosten führt.

Hormonelle Behandlungen wurden erfolglos versucht, um Nachblutungen zu verhindern. Antiangiogene wie Thalidomid wurden in Phase-II-Studien an einer geringen Anzahl von Patienten getestet.

Somatostatin ist ein zyklisches Peptid, das von D-Zellen in der Magen- und Darmschleimhaut, von den Zellen der Langerrhans-Inseln, abgesondert wird. Es gibt fünf bekannte Somatostatinrezeptoren, die bei Aktivierung durch den Liganden eine Hemmung der Magensäuresekretion, Pankreas- und Gallensekretion bewirkten. Die Somatostatin-Analoga haben unterschiedliche vaskuläre Wirkungen, die als Herunterregulierung der VEGF-Expression oder Verringerung des Splanchnikus-Flusses dokumentiert sind.

Somit können die Somatostatin-Analoga durch mehrere Mechanismen eine Wirkung auf die Prävention von Nachblutungen als Folge von Angiodysplasie haben: Hemmung der Angiogenese, Verringerung des Splanchnikus-Blutflusses, erhöhter Gefäßwiderstand und erhöhte Blutplättchenaggregation.

Mehrere Kohortenstudien deuten darauf hin, dass die Behandlung mit Somatostatin-Analoga, Octreotid, den Transfusionsbedarf bei Patienten mit rezidivierenden Blutungen aufgrund von Angiodysplasie verringern kann. Eine Metaanalyse dieser Studien, die insgesamt 62 Patienten umfasste, ergab ein relatives Risiko für Nachblutungen von 0,76 (95 % KI: 0,64 bis 0,85) und eine Abnahme von 2,2 Transfusionen (95 %: -3,9 bis -0,5) zwischen dem Zeitraum vor der Behandlung und während der Behandlungsdauer mit Octreotid.

Bis heute gibt es keine randomisierte Phase-III-Studie, die auf die Wirksamkeit von Somatostatin-Analoga bei der Prävention von Nachblutungen aufgrund von Angiodysplasie hindeutet.

Pasireotid ist ein neues Analogon von Somatostatin, das eine höhere Affinität zu den Like-Rezeptoren 1, 3 und 5 als Octreotid aufweist. Eine vorläufige Studie zeigte, dass Pasireotid bei der symptomatischen Behandlung von endokrinen Tumoren über die Octreotid-Therapie hinaus wirksam sein könnte. Diese überlegene Wirksamkeit von Pasireotid im Vergleich zu Octreotid rechtfertigt die Bewertung von Pasireotid zur Verhinderung von Nachblutungen aufgrund von Angiodysplasie. Beschriebene Nebenwirkungen von LP Pasireotid sind die Möglichkeit einer vorübergehenden dosisabhängigen postprandialen Hyperglykämie. Es wurde über Episoden von Darmerkrankungen berichtet (Durchfall, Übelkeit, Erbrechen), die jedoch normalerweise keiner medikamentösen Behandlung bedürfen und während der Behandlung spontan verschwinden.

All diese Daten legen eine randomisierte Studie gegen Placebo nahe, um die Wirksamkeit der Behandlung mit Pasireotid LP bei der Prävention von Nachblutungen aufgrund von Angiodysplasie festzustellen. Eine randomisierte Phase-II-Durchführbarkeitsstudie wird durchgeführt, um die Hypothesen der Prüfärzte zu überprüfen, und gegebenenfalls gefolgt von einer Phase-III-Studie.

Somatostatin-Analoga haben eine vaskuläre Wirkung, die bei anderen Pathologien gezeigt wurde (gastrointestinale Blutung bei Patienten mit portaler Hypertonie). Kohortenstudien deuten auf eine Wirksamkeit bei der Verringerung des Transfusionsbedarfs bei Patienten mit gastrointestinaler Angiodysplasie hin. Im Falle eines Versagens der endoskopischen Behandlung gibt es derzeit keine zugelassene Behandlung zur Verhinderung von Nachblutungen bei diesen Patienten.

Das Ziel der Prüfärzte besteht darin, die Verringerung der Zahl der roten Blutkörperchen, die auf M6 transfundiert wurden, bei Patienten zu bewerten, die mit Pasireotid LP oder Placebo behandelt wurden.